Аэп что это в медицине
Аэп что это в медицине
Результаты электроэнцефалографического исследования в сопоставлении с клиническими данными являются существенными критериями для диагностики заболевания, подбора адекватной терапии и контроля за эффективностью лечения. Даже при стойкой медикаментозной ремиссии и в отсутствие эпилептической активности на ЭЭГ отмена антиэпнлептических препаратов (АЭП) может сопровождаться возвратом эпилептической активности на ЭЭГ.
В связи с этим для контроля за эффективностью терапии приходится временно отменять АЭП. При этом возникает та или ниая степень риска развития эпилептических припадков. Вопрос о длительности периода отмены АЭП должен решаться сугубо индивидуально. Если больной получает АЭП с коротким периодом полужизни (гексамидин, бензонал, карбамазепин), то достаточно не принимать препарат в день исследования. АЭП с медленным метаболизмом (фенобарбитал, сукцинимнды, дифении) как минимум должны быть отменены накануне вечером и в день регистрации ЭЭГ. Однако и здесь подход должен быть сугубо индивидуальным. Запись ЭЭГ на фоне приема АЭП, особенно при полипрагмазин п значительных дозах препаратов, даже в случае неэффективности лечения нередко не позволяет выявить эпилептическую активность. При этом могут отсутствовать нормальные ритмы ЭЭГ н регистрироваться диффузная медленная активность.
Оценивая представленные данные в целом, следует подчеркнуть, что применение различных методов активации эпилептической активности значительно повышает информативность электроэнцефалографии при эпилепсии.
Риск развития эпилепсии
На современном этапе борьбы с эпилепсией важно выявить ковтингенты, составляющие группы повышенного риска. Именно эти группы нуждаются в обследовании, наблюдении, а в ряде случаев и превентивном лечении. Далее будут рассмотрены факторы риска заболевания эпилепсией.
Таким образом, в происхождении заболевания рассматриваются два слагаемых—предрасположенность н поражение мозга. Риск заболевания эпилепсией для родственников больных эпилепсией превышает общепопуляционный в 2—8 раз. Можно согласиться с мнением А. В. Утина (1982) о том, что наследственные факторы имеют определенное значение для развития эпилепсии даже при очевидном органическом генезе заболевания.
Электрографическим выражением генетического фактора повышенной эпилептической готовности считаются пик-волновые разряды частотой 3 в секунду, а у детей пароксизмальный билатерально-синхронный тета-рити. Проведенные нашей аспиранткой А. Гедековой исследования показали, что наследуется определенный нейрофизиологический тип, характеризующийся повышением мощности по всем основным спектрам ЭЭГ, в особенности тета-диапазона.
Роль наследственного фактора может быть большей или меньшей в зависимости от клинической формы эпилепсии. По нашим данным, прямая (эпилепсия у отца, матери, деда, бабки) и непрямая (эпилепсия у тетки, дяди) наследственная отягощенность максимально часто наблюдается при ПГЭ (17,85%). На втором месте стоит эпилепсия, которую не удалось с достоверностью отнести к определенной форме заболевания (НЭ — 11,04%). Далее идет ВЭ (8,38%), затем ДЭ и ПИЭ (соответственно 4,35 и 3,3%).
Если учесть распространенность эпилепсии в популяции (0,5—1%), то станет очевидно, что наследственная отягощенность больных этим заболеванием превосходит таковую в популяции в широком диапазоне—от 2—3 до 9—18 раз.
Комбинированная антиэпилептическая терапия
И.Г. Рудакова,
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Предметом пристального внимания последних лет стали вопросы о выборе тактики лечения после первой неудачной терапии и выборе антиэпилептического препарата (АЭП) для первой дополнительной терапии. Какая последующая тактика более оптимистична: альтернативная монотерапия или переход к политерапии? Эта проблема порождена появлением на рынке генерации новых АЭП и обоснованным пониманием того, что каждая последующая схема терапии ухудшает перспективу достижения ремиссии, каждый новый припадок, обладая негативными нейропластическими эффектами, может стать той гранью, до которой эпилепсия еще курабельна, а после – фармакорезистентна.
Парадигма «Монотерапия – золотой стандарт лечения» родилась в 70-х годах, когда большинство комбинаций АЭП строилось на сочетании карбамазепина (КБМ), фенитоина (ФТН) и фенобарбитала (ФБЛ) и когда было показано, что у многих пациентов улучшается контроль над приступами и переносимость терапии при переходе от политерапии к монотерапии (Shorvon S.D. et al., 1979, Schmidt D., 1983). Сегодня основными аргументами против применения политерапии в ранних схемах лечения являются: увеличение лекарственной нагрузки, ухудшение переносимости лечения, (Schmidt D., 1975), проблемы контроля эпилептических приступов, возникающие в связи с лекарственными взаимодействиями (Lammers M.W. et al., 1995), увеличение расходов на лечение (Scottish Intercollegiate Guidelines Network).
В 2013 г. опубликованы данные мультицентрового проспективного обсервационного исследования (331 пациент из 58 центров Италии), в котором сравнены и проанализированы не только эффективность и переносимость, но и другие параметры лечения, касающиеся качества жизни, ретенции и расходов на лечение. Сравнительный анализ двух выделенных групп пациентов, после первой неудачной терапии переключенных на политерапию или альтернативную монотерапию, не выявил различий по параметрам: удержание на терапии, время госпитализаций, пропуски работы и учебы, качество жизни, прямые и косвенные затраты. Различия касались только частоты побочных эффектов, которые встречались реже в группе пациентов, получающих лечение в режиме политерапии. Недостаточная эффективность и нежелательные явления (НЯ) в этом исследовании были чаще отмечены в группе пациентов с монотерапией. В том числе это касалось НЯ, связанных с лечением, и показателя прекращения лечения в связи с НЯ (Milul A. et al., 2013). Следует отметить, что в данном исследовании для альтернативной монотерапии наиболее часто были использованы вальпроаты (ВПА), КБМ, топирамат (ТПМ) и окскарбазепин (ОКС), а в дополнительной терапии наиболее часто к ВПА, КБМ, ФБЛ и ОКС были добавлены ТПМ или леветирацетам (ЛЕВ). Таким образом, достаточно убедительно продемонстрировано, что рационально построенная ранняя политерапия с использованием основных АЭП – базовых (ВПА, КБМ) и новых (ОКС, ТПМ, ЛЕВ), – назначенная сразу после неудачи стартовой монотерапии, как минимум не уступает альтернативной монотерапии по показателям «эффективность», «переносимость», «удержание и качество жизни».
Несомненно, эффективность и переносимость лечения эпилепсии определяются прежде всего адекватностью выбора АЭП.
Какой препарат из множества современных АЭП следует выбрать для получения максимальной эффективности? Прежде всего необходимо выбрать препарат с профилем активности, побочных эффектов и взаимодействия, который может привести пациента к ремиссии как можно раньше и обеспечить эффективность лечения при длительном применении.
Выбор должен идеально соответствовать типу приступов пациента и/или эпилептическому синдрому, возрасту, полу, весу, психиатрическому анамнезу, другим показателям заболевания, сопутствующему лечению, образу жизни больного (Brodie M.J., 2005, 2011). Широкий спектр современных АЭП позволяет врачу сделать выбор максимально индивидуализированным. Однако возникает важный практический вопрос: обладают ли те или иные АЭП преимуществами эффективности и переносимости?
Наиболее систематизированный анализ этой проблемы представлен в работе Bodalia N.A. и соавт. (2013). В анализ включено 43 исследования по эффективности и переносимости различных АЭП при фармакорезистентной парциальной эпилепсии (общее число пациентов – 6212 человек), большая часть которых выполнена с плацебо-контролем. Эффективность лечения оценивалась по числу респондеров (процент пациентов, у которых частота приступов изменилась на >50% сравнению с исходной частотой), непереносимость лечения оценивалась по числу пациентов, закончивших участие преждевременно. Результаты представлены на графике (рис. 1).
Рисунок 1. Соотношение эффективности и переносимости основных АЭП в лечении фармакорезистентной
парциальной эпилепсии. Данные метаанализа (95% ДИ) (Bodalia N.A. и соавт., 2013)
АЭП, расположенные в правой части графика (ВПА, ЛЕВ), соответствуют наилучшим показателям эффективности и переносимости (максимальная эффективность при минимальной непереносимости), в левой части графика (ОКС) – наихудшим показателям. Все остальные АЭП – вигабатрин (ВГБ), габапентин (ГБП), прегабалин (ПГБ), тиагабин (ТГБ), зонисамид (ЗНС), лакоса-мид (ЛСМ), топирамат (ТПМ), ламотриджин (ЛТЖ) – заняли промежуточное положение между максимально позитивным и негативным секторами графика. Однако в выводах метаанализа авторами было отмечено, что статистически значимых различий в эффективности между разными АЭП не обнаружено. Выявленные различия касаются лишь кратковременной переносимости.
Исследователями также отмечена некорректность ранжирования АЭП с учетом усредненной «эффективности и переносимости», поскольку понятия «неэффективность» и «непереносимость» не всегда имеют отношение к одному и тому же пациенту. Основным результатом проведенного анализа был вывод о том, что решающими факторами в дифференцированном выборе АЭП должны быть не показатели эффективности, полученные в исследованиях, а такие параметры, как стоимость, режим дозирования, лицензированные показания и противопоказания (Bodalia N.A., 2013). Аналогичные результаты представлены в систематическом обзоре и метаанализе, проведенном в Португалии (2011), включающем 62 рандомизированных клинических исследования (n = 12 902) и 18 прямых сравнительных исследований (n = 1370). Его выводы сформулированы следующим образом: выявленные различия не позволяют судить о преимуществах отдельных АЭП; принятие решения о выборе АЭП в большей степени зависит от характеристик отдельных пациентов, чем от наличия доказательств, полученных в исследованиях (Costa J. et al., 2011).
В настоящее время рациональный выбор сочетания лекарств базируется больше на предотвращении фармакодинамических или фармакокинетических побочных эффектов, чем на доказательствах их совокупной эффективности (French J.A. et al., 2009). Наиболее полно рейтинг фармакокинетиче-ского профиля (ФКП) современных АЭП, зарегистрированных до 2010 г., представлен в монографии Panayiotopoulos C.P. (2010) (рис. 2).
Рисунок 2. Рейтинг фармакокинетического профиля ПЭП (ФКП).
Panayiotopoulos C.P., 2010
Для всех современных АЭП была произведена оценка 16 параметров ФКП в баллах. В результате по сумме баллов АЭП ранжированы в три группы: группа АЭП с наилучшим ФКП – ЛЕВ, ЛСМ, ВГБ, ПГБ, ГБП; группа АЭП со средним показателем ФКП – ТПМ, ОКС, ЛТЖ; группа АЭП с низким ФКП – ЗНС, ВПА, ФТН, ФБЛ, КБМ. Обращает на себя внимание тот факт, что два АЭП, представляющих собой эталонную эффективность лечения, – КБМ при фокальных приступах и ВПА при генерализованных приступах – заняли в этом рейтинге самые низкие позиции. С позиции современных подходов к выбору лечения АЭП с лучшими показателями ФКП должны быть оптимальны с точки зрения комбинируемости.
Однако следует отметить, что, занимая низкую позицию в представленном рейтинге ФКП, в клинической практике ВПА относятся к высокоэффективным АЭП с максимально благоприятным профилем комбинируемости, что обеспечивается следующими основными характеристиками препарата (Зенков Л.Р., 2001):
В отличие от ВПА, у КБМ, занимающего в представленном рейтинге ФКП аналогичную позицию, в политерапии в полной мере проявляются его негативные свойства, связанные с особенностями фармакокинетики. Являясь мощным индуктором печеночных оксигеназ цитохрома Р450 (2С9, 2С19 и 3А4), КБМ ускоряет элиминацию большинства совместно применяемых АЭП, а также ускоряет разрушение совместно применяемых препаратов других групп, в том числе жизненно необходимых (варфарин, статины, стероиды, в том числе половые, блокато-ры кальциевых каналов и др.), метаболизируемых 2С9, 2С19 и 3А4. Весьма негативным фармакодинамическим эффектом КБМ является высокий риск НЯ, в том числе жизнеугрожающих, при его комбинации с блокаторами натриевых каналов (БНК), которые являются препаратами выбора в лечении фокальных приступов. И наконец, КБМ обладает максимально высоким потенциалом аггравации эпилептических приступов (инструкция по применению).
Таким образом, при создании комбинаций АЭП следует учитывать не рейтинг ФКП отдельных АЭП, а их приемлемость с позиции потенциала эффективности и клинически значимого потенциала фармакокинетических и фармакодинамических негативных последствий.
Важнейшим моментом, который необходимо учитывать при создании комбинаций АЭП, является тот факт, что рациональный выбор АЭП для политерапии прямо зависит от характера предшествующей терапии. В связи с этим наиболее значимый принцип выбора АЭП для альтернативной монотерапии или политерапии может быть представлен следующим образом: если первый АЭП не относится к препаратам с максимальным потенциалом эффективности для данной формы эпилепсии, то второй должен таковым являться. В частности, для лечения симптоматической фокальной эпилепсии (СФЭ) с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без – это должен быть АЭП, активным механизмом действия которого является блокада натриевых каналов (БНК): КБМ, ОКС, ЛСМ, ЭСЛ, ФТН, ЛТЖ. Для лечения идиопатической эпилепсии с первично-генерализованными или фокальными приступами – ВПА (Cretin B., Hirsch E., 2010).
И наконец, следующий шаг в рациональном построении стратегии выбора: при идиопатических эпилепсиях в случае недостаточного контроля при применении ВПА необходимо рассмотреть возможность его комбинации с ЛЕВ, ТПМ, ЛТЖ. Для СФЭ при недостаточном эффекте БНК – рассмотреть возможность применения другого БНК или АЭП с мультимодальным механизмом действия (Cretin B., Hirsch E., 2010).
При комбинациях АЭП широкого спектра действия для лечения идиопатической (генетической) эпилепсии практически не возникает проблем негативных фармакодинамических взаимодействий. Необходимо лишь учитывать преимущества спектра эффективности отдельных АЭП в лечении различных типов приступов. Например, этосуксимид (ЭСМ) эффективен для лечения абсансов, перампанел (ПЕР) – для лечения изолированных первично-генерализованных тонико-клонических судорожных приступов, ламотриджин не следует применять для лечения миоклонуса в связи с риском аггравации и т. д.
Напротив, при лечении СФЭ создание комбинаций АЭП сопряжено с проблемой фармакодина-мических взаимодействий, проявляющихся ослаблением эффективности (при сочетании с АЭП-индукторами – КБМ, ФБЛ, ФТН, ЛТЖ) и развитием побочных эффектов, приводящих к снижению ретенции (при комбинации двух БНК).
С учетом увеличения потенциала фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий АЭП для лечения фокальных приступов выстраиваются следующим образом: ЛСМ, далее ОКС, ЭСЛ, ЛТЖ, далее КБМ и ФТН. То есть препаратом предпочтительного выбора для комбинированной терапии фокальных припадков с точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических преимуществ является ЛСМ. КБМ здесь обладает благоприятным профилем комбинируемости, только если первым АЭП был ЛЕВ, имеющий минимальный потенциал взаимодействий с КБМ.
ЛСМ может успешно комбинироваться с большинством АЭП, это представлено в анализе трех двойных слепых рандомизированных мультицентровых исследований эффективности и переносимости (1294 пациента) (Rosenfeld W. et al., 2009). Однако, как было показано в последующих клинических исследованиях применения ЛСМ в реальной клинической практике, его эффективность при комбинации с АЭП, не обладающими механизмом БНК (ВПА, ЛЕВ), вдвое превышает таковую в комбинациях с БНК. Это касается как общего показателя редукции приступов, так и частоты достижения ремиссии (Villanueva V. et al., 2015). Важно учитывать, что назначение ЛСМ в первой политерапии в 10 раз чаще приводит к ремиссии по сравнению с его поздним назначением (Stephen et al., 2011). Тщательно проведенные исследования эффективности и переносимости ЛСМ при фармакорезистентной парциальной эпилепсии с высокой степенью доказательности продемонстрировали ряд основных постулатов современной комбинированной терапии эпилепсии: наиболее эффективны ранние схемы терапии и поэтому они должны строиться на принципах оптимальности; наименьшим потенциалом эффективности и переносимости обладают комбинации БНК между собой.
В заключение следует отметить следующее. Проблема создания комбинаций АЭП наиболее актуальна для лечения СФЭ. Наиболее эффективными средствами для лечения СФЭ, в том числе в схемах рациональной политерапии, являются АЭП, обладающие механизмом БНК. Однако на эффективность БНК существенное влияние оказывают совместно применяемые АЭП посредством фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий. Риск нежелательных клинических последствий минимален при добавлении БНК к ВПА, ЛЕВ и ГБП и максимален при комбинации БНК между собой. На сегодняшний день наиболее рациональными комбинациями для лечения СФЭ являются комбинации, вовлекающие БНК и стимуляцию ГАМК (ВПА, ТПМ, ЛЕВ) (Deckers C.L.P. et al., 2000) и АЭП с мультимодальным механизмом действия (ВПА, ТПМ, ЛЕВ, ЗНС, ГБП) (Kwan P., Brodie M.J., 2000).
Нельзя не отметить высокую востребованность ВПА в схемах рациональной комбинированной терапии как генерализованных, так и фокальных эпилепсий, сохраняющуюся, несмотря на появление генерации новых высокоэффективных АЭП.
Клинические и фармакоэкономические характеристики ВПА делают их незаменимыми средствами современной фармакотерапии эпилепсии. Высокая эффективность при большинстве форм эпилепсии и типов приступов, хорошая переносимость, оптимальные показатели удержания на терапии и минимальный потенциал аггравации наряду с доступностью для абсолютного большинства пациентов определяют преимущества выбора ВПА в комбинированной терапии эпилепсии.
Институт детской неврологии и эпилепсии
ИДНЭ (с 2006 года), ИДВНЭ (с 2016 года), ЦЗиР (с 2017) и ОЦМУ (с 2019) им. Святителя Луки
Что такое противоэпилептические препараты и на какие группы они делятся?
Еще во второй половине прошлого, XX века, эпилепсия считалась неизлечимым заболеванием. Развитие нейрофармакологии в последние десятилетия, синтез новых высокоэффективных антиэпилептических препаратов (АЭП), кардинальный пересмотр многих принципов ее лечения – все это позволило в настоящее время отнести эпилепсию к заболеваниям, которые поддаются лечению. АЭП выбирают в зависимости от формы эпилепсии и характера приступов.
Начинать лечение следует с препарата первого выбора при данной форме эпилепсии. Препарат обычно назначают в небольшой начальной дозе с постепенным ее увеличением до появления оптимального клинического эффекта или возникновения начальных признаков передозировки. При неэффективности препарата он постепенно отменяется и назначается следующий; при этом нельзя сразу переходить к комбинации препаратов, не использовав всех резервов монотерапии.
Препараты вальпроевой кислоты (Конвульсофин, Депакин и др.) – одна из наиболее эффективных групп АЭП.
Конвульсофин — кальциевая соль вальпроевой кислоты. Это современный препарат широкого спектра действия; он высоко эффективен практически при всех формах эпилепсии и типах эпилептических приступов. В настоящее время более чем 20-летний опыт применения вальпроатов свидетельствует, что они являются препаратами абсолютного выбора в лечении большинства форм генерализованной и идиопатической парциальной эпилепсии. В настоящее время доказано, что Конвульсофин обладает широким спектром антиэпилептической активности, как в отношении первично — генерализованных приступов (генерализованные судорожные, миоклонические, абсансы), так и парциальных (простых и сложных) и вторично — генерализованных пароксизмов. При этом Конвульсофин применяется как базовый препарат в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими АЭП у детей и взрослых всех возрастов.
Дозировки Конвульсофина подбираются индивидуально и варьируют в широком диапазоне. Средняя доза может составлять 600-1500 мг/сут (20-40 мг/кг/сут). При необходимости и при тяжелых формах применяются значительно более высокие дозы. Среди побочных эффектов (ПЭ) вальпроатов наиболее значимы следующие: повышение аппетита и веса (редко – отказ от еды), изжога, тошнота, боли в животе, незначительно выраженное выпадение волос, дрожание рук. Необходимо контролировать уровень тромбоцитов в крови (возможно их снижение). При появлении ПЭ нужно проконсультироваться с лечащим врачом; при этом далеко не всегда возникает необходимость в отмене препарата.
Препараты группы карбамазепина (Финлепсин, Финлепсин – ретард, Тегретол) — также современные высокоэффективные АЭП. Финлепсин — препарат выбора в лечении симптоматических парциальных форм эпилепсии; при парциальных, первично – и вторично – генерализованных судорожных приступах. Применяется, как в монотерапии, так и в качестве добавочного препарата. Следует помнить, что препараты карбамазепина противопоказаны при абсансах и миоклонических приступах. Средняя суточная доза составляет 400-800 мг (около 20 мг/кг/сут). Предпочтение в лечении отдается пролонгированным формам, таким как Финлепсин – ретард. Основные ПЭ: двоение в глазах, сонливость, кожная сыпь, головная боль, снижение уровня лейкоцитов в крови.
Этосуксимид (Суксилеп). Суксилеп – препарат узкого спектра. Он высоко эффективен при абсансных и миоклонических приступах как в монотерапии, так и в комбинации с вальпроатами (Конвульсофином). При некоторых формах эпилепсии, например, синдроме Леннокса – Гасто, Суксилеп может применяться только в сочетании с другими АЭП. Средние дозы: 500-750 мг/сут (около 20 мг/кг/сут). ПЭ: тошнота, кишечные расстройства, сонливость. Примечательно, что препарат в большом количестве поступает в грудное молоко. Женщины, принимающие суксилеп в периоде лактации, должны отказаться от грудного вскармливания.
Топирамат (Топамакс) – препарат широкого спектра действия. Эффективен при всех типах парциальных приступов, а также при генерализованных судорожных. Применяется в лечении парциальных и генерализованных форм эпилепсии с наличием судорожных приступов. Средние дозы: 5-7 мг/кг/сут (200-400 мг/сут). Необходимо медленное наращивание дозы при введении препарата (обычно в течение 6-10 нед). ПЭ зависят, главным образом, от дозы топирамата и связаны с нарушением функции ЦНС: головокружение, утомляемость, сонливость, раздражительность, снижение концентрации внимания. Эти проявления обычно проходят вскоре после очередного повышения дозы. Возможно также появление парестезий (чувство ползания мурашек). Для предотвращения появления конкрементов в почках пациенты должны увеличить ежедневное потребление жидкости (щелочные минеральные воды). Препарат противопоказан больным с нарушением функции почек и при почечно-каменной болезни.
Бензодиазепины (клоназепам, антелепсин, клобазам, седуксен, радедорм, лорафен и др.). Бензодиазепины применяются только в качестве добавочных АЭП при резистентных формах эпилепсии. Особенно эффективны при миоклонических и фотосенситивных формах эпилепсии. Также назначаются при серийном учащении приступов, как препараты первой помощи. Обладают широким спектром ПЭ, прежде всего, в отношении ЦНС: выраженный седативный эффект, нарушение концентрации внимания, угнетение или возбуждение, шаткость, расстройство речи, слюнотечение, расстройства дыхания у детей раннего возраста. Категорически запрещено резко отменять бензодиазепины у больных эпилепсией – угроза учащения приступов и развития эпистатуса.
«Старые» АЭП: барбитураты (фенобарбитал, гексамидин, бензонал) и гидантоины (дифенин, фенитоин, дифантоин). Эффективны в лечении генерализованных судорожных и парциальных приступов. Фенобарбитал применяется в дозе 100-300 мг/сут (2-5 мг/кг/сут), а Дифенин – в дозе 100-400 мг/сут (3-8 мг/кг/сут). Европейская комиссия по антиэпилептическим препаратам в 1998 году рекомендовала врачам значительно сузить показания к применению данных препаратов у больных эпилепсией. Основанием для этого является негативное воздействие этих препаратов на ЦНС: вялость, сонливость, расстройство концентрации внимания, гиперактивность, снижение способности к обучению и др. Дифенин – тератогенный препарат, который нередко вызывает пороки развития у новорожденных. Он противопоказан для применения во время беременности.
К новым антиэпилептическим препаратам относятся топирамат, ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, фелбамат, леветирацетам.
Следует помнить, что универсальных препаратов, которые были бы высоко эффективны во всех случаях, не давали побочных эффектов (ПЭ) и были бы недорогими – не существует. Назначение конкретного препарата, подбор дозировок, добавление или отмена АЭП должны производиться только лечащим врачом. Несоблюдение рекомендаций, самостоятельные манипуляции с препаратами, могут привести к тяжелым последствиям для пациентов, вплоть до развития эпилептического статуса.