Арава или сульфасалазин что лучше
Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Сложность лечения ревматоидного артрита (РА) связана с развитием хронического аутоиммунного воспаления в синовиальной оболочке суставов и развитием агрессивного синовита, разрушающего суставной хрящ и костную ткань головок мелких и крупных суставов. Заболевание носит прогрессирующий характер с постоянным персистированием активности воспаления в течение многих лет и десятилетий [1]. Нестероидные (НПВП) и стероидные (ГК) противовоспалительные препараты дают только временное уменьшение болевого синдрома и клинических проявлений активности. Пик заболеваемости РА приходится на 45–55 лет, что создает для врача дополнительные трудности в лечении. Больные РА нуждаются в постоянной противовоспалительной терапии в течение многих лет. Пожилой контингент представляет собой группу повышенного риска развития осложнений НПВП и в связи с возрастом, и в связи с частым наличием сопутствующей патологии и применением лекарственных средств по их поводу [2]. Базисные (медленнодействующие) противовоспалительные препараты (БПВП) способны в ограниченном числе случаев индуцировать развитие клинических ремиссий при РА но они в большей степени, чем НПВП и ГК, подавляют активность синовита и замедляют прогрессирование деструкции [3]. Тем не менее лечение конкретного больного в течение 10–20 лет требует не только эффективного подавления основных проявлений болезни, но и возможности длительного использования лекарственного средства. Большинство БПВП (соли золота, Д–пеницилламин, алкилирующие цитостатики) высоко эффективны при РА, однако только 30–50% больных переносят эти виды терапии более 12 месяцев. Кроме того, по мере увеличения срока лечения некоторыми из этих препаратов (соли золота, Д–пеницилламин, циклофосфамид, проспидин) развиваются тяжелые и потенциально жизнеопасные осложнения («золотая» почка, «золотое» легкое, мембранозный гломерулонефрит, миастенический синдром, лекарственная волчанка, геморрагический цистит, рак мочевого пузыря и пр.). Метотрексат в последние годы наиболее часто используется как БПВП при РА, что связано с его эффективностью у большинства больных и относительно хорошей переносимостью в течение многих месяцев и лет у большинства больных. Сульфасалазин также отличается хорошей переносимостью при РА, но будучи весьма эффективным при серонегативных вариантах болезни, он не всегда позволяет добиться 50% улучшения по критериям Американского колледжа ревматологов (ACR) при активных серопозитивных вариантах. Поэтому, как и плаквенил, сульфасалазин большей частью применяется при комбинированной базисной терапии РА. Степень токсичности БПВП определяется не столько частотой развития слабых или умеренных нежелательных реакций, которые требуют только временного перерыва в лечении, сколько частотой окончательных отмен препарата из–за непереносимости. Поэтому разработка новых методов эффективной и максимально безопасной терапии является весьма актуальным для клиницистов–ревматологов.
Арава или сульфасалазин что лучше
Цель исследования: изучение и сравнение безопасности, краткосрочных и долгосрочных эффектов лекарственных препаратов, используемых при псориатическом артрите (ПсА), на базе российской и зарубежной медицинской литературы.
В литературном обзоре проведен анализ российской и зарубежной научной литературы, посвященной лечению ПсА. Проведена работа с изучением данных различных клинических испытаний, анализ наиболее актуальных проблем терапии данного заболевания.
Метотрексат (МТ). Второй по частоте назначения (после НПВП) препарат при ПсА, относящийся к антиметаболитам фолиевой кислоты. Метотрексат подавляет синтез и репарацию ДНК и РНК, клеточный митоз, обладает невысокой специфичностью, за счет чего оказывает цитотоксическое и тератогенное действие. Метотрексат лидирует среди других БПВП в качестве средства монотерапии, а также в комбинации с НПВП и ГИБП, и является средством выбора в 39% случаев, однако эффективность метотрексата в отношении замедления прогрессирования ПсА не была подтверждена клиническими испытаниями [4]. Метотрексат способствует уменьшению боли и утреней скованности, а также развитию вторичной резистентности у больных, принимающих ГИБП [4]. По данным пятилетнего европейского исследования MIPA (Methotrexate In Psoriatic Arthritis), МТ определен как препарат, не влияющий на скорость рентгенологического прогрессирования [5]. Было проведено и сравнение эффективности МТ в комбинации с инфликсимабом (ИНФ) у 115 больных ПсА в течение 16 недель. В данном исследовании ответ по ACR20/50/70 при использовании комбинации данных препаратов был достигнут у 86.3/72.5/49% против 66.7/39.6/18.8% в группе МТ соответственно [6]. К числу распространенных нежелательных реакций (НР) при приеме МТ относятся: нефропатия, нейропатия, токсическое поражение печени, костного мозга (миелосупрессия), фиброз легких [6].
Сульфасалазин (СУЛЬФ). Препарат действует за счет избирательного накопления в соединительной ткани с последующим высвобождением активного метаболита [7]. Эффективность сульфасалазина была подробно изучена в двойном плацебоконтролируемом исследовании длительностью 8 недель, согласно результатам которого монотерапия в группе СУЛЬФ приводила к уменьшению выраженности дактилита, энтезита, болевого синдрома [7]. Нежелательные реакции при приеме СУЛЬФ возникают примерно у 30% больных: диспепсические явления (являются обратимыми и исчезают после отмены препарата), головная боль, повышение уровня трансаминаз, головокружение [7].
Циклоспорин (ЦС). Иммунодепрессант, действующий за счет подавления фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов, а также уменьшающий продукцию ИЛ-2. По данным рандомизированного клинического исследования (2012), прием ЦС в дозе 3 мг/кг/сут. эффективнее НПВП и ПЛ в отношении артрита и спондилита [8]. Еще одно клиническое испытание проводилось для сравнения эффективности ЦС в сочетании с адалимумабом (АДА). Результаты исследования показали, что положительный ответ по критериям PSARC в группе ЦС достиг 65% против 85 и 95% во 2 и 3 группах соответственно. Ответ по критерию ACR50 был достигнут в 36/69/87% соответственно, что позволяет считать ЦС наиболее эффективным в комбинации с ГИБП [9]. Для циклоспорина характерен ряд серьезных нежелательных реакций. Наиболее значимыми отмечают гепато- и нефротоксичность, неврологические нарушения, нефрогенную гипертензию, плоскоклеточный рак кожи [9].
ГИБП. В настоящее время при ПсА находит всё большее распространение таргетная терапия. ГИБП могут быть использованы в качестве фармакотерапии первой линии при поражении позвоночника, синовите, энтезите, дактилите, тяжелом бляшечном и инверсном псориазе и псориатической ониходистрофии [13]. Терапию препаратами данной группы следует рассматривать, если лечение БПВП не привело к улучшению/стабилизации процесса в течение 3-6 месяцев или привело к развитию серьезных НР, а также если не была достигнута минимальная активность заболевания [13].
Цертолизумаба пэгол (ЦЗП). Представляет собой модифицированный фрагмент-Fab-9 человеческих антител к ФНОа. В отличие от других мАТ, не содержит Fc-фрагмент, поэтому не обладает цитотоксичностью [19]. Эффекты данного препарата были изучены у 409 больных, получающих ЦЗП 400 мг 1 раз в месяц или ЦЗП 200 мг 2 раза в месяц. К концу 12-й недели исследования ответ по ACR20 составил 52 и 58% соответственно. Улучшение при приеме ЦЗП наступало уже на первой неделе. Положительный ответ по критериям PSARC на 24-й неделе был несколько выше в группе с меньшей дозировкой ЦЗП – 79 и 77% соответственно. Авторами были отмечены уменьшение проявлений энтезита, дактилита, ониходистрофии в обеих группах больных. Среди НР при приеме ЦЗП наиболее характерны диспепсия (3,6%), головная боль (3,6%), инфекции дыхательных путей (7,8%) [19].
Адалимумаб (АДА). Представляет собой гуманизированные мАТ против ФНОа. АДА обладает клинической эффективностью и способность задерживать рентгенологическую прогрессию при псориатическом артрите [20]. Согласно исследованию, проведенному в 2013 году, АДА демонстрирует хорошую эффективность и относительно низкую частоту развития НР вне зависимости от того, получал ли больной ранее БПВП. К концу лечения длительностью 48 недель у 151 пациента ответ по индексу ACR50/70 был зафиксирован в 44 и 30% случаев соответственно [20]. По результатам исследования, максимальный ответ по заданному критерию отмечался через полтора года от начала терапии [20]. Для АДА характерны следующие НР: оппортунистические инфекции (в 21,5%), назофарингит (17,4%), синусит (10,7%) [21].
Апремиласт (АПМ). Низкомолекулярный ГИБП, подавляющий экспрессию ФДЭ4 – фермента, расщепляющего цАМФ [25]. Эффективность и безопасность данного препарата была изучена в исследовании PALACE у 500 больных с псориатическим артритом [25]. Первая группа получала апремиласт в суточной дозе 60 мг, вторая – 40 мг, третья группа получала ПЛ. Через 4 месяца ответ по ACR20 был достигнут у 40/31% и 19% пациентов соответственно. Авторы отмечают отсутствие зарегистрированных оппортунистических инфекций [25]. В целом, по данным Мазурова В.И. (2018), для апремиласта характерно благоприятно соотношение «риск/польза» при долгосрочном применении [26].
Иксекизумаб (ИЗМ). Препарат представлен гуманизированными мАТ к ИЛ-17А. Зависимость клинических эффектов от доз ИЗМ оценивалась в рамках II фазы клинического исследования у 142 пациентов, получавших ИЗМ по 75 и 150 мг. Через 12 недель ответ PASI75 был получен у 82.8/82.1% пациентов, ответ PASI100 наблюдался у 39.3/37.3% больных соответственно [29]. Эффективность и безопасность ИЗМ в сравнении с адалимумабом оценивались в РПКИ III фазы. По результатам испытания, эффективность ИЗМ 80 мг 1 раз в месяц и АДА оказалась сопоставимой: ответ АСR20 был получен у 57.9/57.4% больных [29].
Бродалумаб (БДМ). Препарат представляет гуманизированные мАТ против ИЛ17А. В исследовании III фазы AMAGINE1-3 более 1800 пациентов получали БДМ в дозе 70, 140, 210 или 280 мг подкожно или ПЛ [30]. Через 3 месяца ответ PASI75 составил 45/85.9/86.3/76% в группах БДМ и всего 16% в группе ПЛ. В группах БДМ 140 и 210 мг ответ PASI составил 38 и 62% соответственно. Ответ по ACR20 в группах БДМ 140 и 280 мг составил 37 и 39% против 18% ПЛ, ACR50 – 14/14/4% соответственно. Через 24 недели ACR20 в группах БДМ увеличилось до 51 и 64%. Во время исследования у 3% пациентов была зарегистрирована нейтропения 3 степени, которая разрешилась после отмены препарата [30].
Абатацепт (АБЦ). АБЦ показывает умеренную эффективность в отношении блокады костимуляции [31]. Эффективность АБЦ 10 мг/кг была изучена в рамках РКИ в 2011 г. в течение 6 месяцев. По результатам исследования, ответ по критериям ACR в группе АБЦ был достигнут у 48% в сравнении с 19% в группе ПЛ. Также были отмечены улучшение качества жизни и функционального статуса, уменьшение эрозий, синовита и остеита по данным МРТ [31]. В настоящее время АБЦ часто становится препаратом выбора в случае развития эритродермии на фоне приема инфликсимаба, а также при сохранении торпидного течения заболевания на фоне лечения БПВП в течение 3-6 месяцев [31].
Тофацинитиб (ТОФА). Эффект большинства цитокинов опосредован группой ферментов янус-киназ JAK [32]. ТОФА достоверно снижает резорбцию костной ткани и прогрессирование структурных изменений при ПсА [32]. В исследовании OPAL Broaden длительностью 12 месяцев 422 пациента с активным ПсА были рандомизированы в 2 группы ТОФА 5 или 10 мг 2 раза в день; АДА 40 мг или ПЛ. К 12-й неделе ответ ACR20 отмечался у 50/61/52/33% пациентов соответственно. Ответ PASI75 и улучшение по индексу HAQ-DI в группе ТОФА был статистически значимо выше, чем в группе плацебо [32]. Через 12 мес. частота ACR50 составила 45/48/41 в группах ТОФА 5/10 мг и АДА, ACR70 – 23/31/39% соответственно. К концу исследования была отмечена положительная динамика энтезита и дактилита, улучшение качества жизни в обеих группах ТОФА. Рентгенологические данные у 91-98% больных в группах ТОФА соответствовали критериям отсутствия прогрессирования [32]. Частота НР при применении ТОФА сопоставима с адалимумабом. К наиболее часто встречающимся относят: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головную боль, повышение уровня трансаминаз. В настоящее время ТОФА одобрен для лечения пациентов с бляшечным псориазом и ПсА с неэффективностью терапии синтетическими БПВП [32].
Выбор базисного препарата в лечении ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит (РА) — тяжелое инвалидизирующее заболевание, для лечения которого необходимо в самые ранние сроки назначать базисные препараты. Из препаратов, которые используются в качестве базисных, наиболее широко применяемыми на сегодняшний день являются метотрексат (золотой стандарт лечения РА) и сульфасалазин. К сожалению, количество и тяжесть побочных эффектов, обусловленных применением этих лекарственных препаратов, порой превосходят выраженность терапевтического эффекта. В связи с этим, особую значимость в настоящий момент представляет выпуск новых, более безопасных препаратов для лечения ревматоидного артрита (РА).
Единственным новым препаратом первой линии для терапии данной патологии, внедренным в клиническую практику за последние 10 лет, является Арава (лефлуномид) производства фармацевтической компании «Авентис Фарма» (Франция). Обладая оригинальным механизмом действия, Арава достоверно улучшает клиническое течение заболевания, функциональное состояние больных и резко замедляет рентгенологическое прогрессирование РА. Результаты клинических исследований, в которых изучалось соотношение эффективности и безопасности препарата, рассматривались на конференции, посвященной перспективам лечения ревматоидного артрита.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 НМУ Олег Борисович Яременко выступил с обзором новых данных по исследованию эффективности Аравы в лечении РА и безопасности ее применения.
— За время применения Аравы в мире (более пяти лет) у сотен тысяч больных РА накоплен огромный опыт, позволяющий сделать обоснованные выводы о роли этого препарата в лечении ревматоидного артрита. Ключевым моментом в оценке необходимости применения Аравы в базисной терапии является соотношение пользы и риска проводимой терапии.
В этом направлении велись многочисленные многолетние исследования, по результатам которых в конце 2002 года комиссия FDA (США) провела общий анализ. В качестве источников информации для оценки эффективности и безопасности препарата Арава рассматривались:
Результаты не только клинических, но и постмаркетинговых исследований однозначно показали, что Арава является высокоэффективным препаратом в лечении РА. Одно из наиболее значимых преимуществ препарата — раннее начало клинического действия, в среднем через 4 недели после начала применения. Кроме того, Арава в большей степени, чем другие базисные препараты, улучшает функциональное состояние больных, и это отражено в рекомендациях комиссии FDA, где зафиксированы новые показания для назначения лефлуномида при РА, а именно — улучшение физического состояния больных (повышение функциональной активности).
Побочные эффекты также рассматривались этой комиссией, основное внимание было уделено вопросу гепатотоксичности, которая в значительной мере может ограничивать использование того или иного базисного препарата.
Прежде всего была сопоставлена частота побочных эффектов Аравы и традиционных препаратов базисной терапии РА — метотрексата и сульфасалазина. При сравнении с метотрексатом оказалось, что частота развития побочных эффектов как общих, так и заключающихся в повышении уровня печеночных ферментов (АЛТ и АСТ) — выше у метотрексата. При сравнении с сульфасалазином частота нежелательных побочных реакций со стороны печени была приблизительно одинаковой.
По данным базы Aetna, которая содержит информацию по более чем 40 тысячам историй болезни, частота печеночных побочных эффектов у Аравы, метотрексата и других базисных препаратов, а также комбинированной базисной терапии (Арава+метотрексат, Арава+DMARD, метотрексат+DMARD) существенно не различалась или была меньшей при применении Аравы. При этом учитывали такие осложнения, как некроз печени, печеночная кома, неинфекционный гепатит, паренхиматозная желтуха, цирроз печени, увеличение печеночных ферментов и другие патологические изменения.
Надо отметить, что частота развития тяжелых состояний (острый некроз печени, неинфекционный гепатит, паренхиматозная желтуха и цирроз) была ниже при приеме Аравы, чем при использовании метотрексата и других базисных препаратов.
В связи с тем, что в США довольно широко практикуется пересадка печени, актуально изучение влияния применения Аравы на частоту проведения подобных операций. Было обнаружено, что частота пересадки печени среди больных РА, принимавших Араву, в 2 раза ниже, чем при применении других базисных препаратов.
Таким образом, проанализировав частоту побочных эффектов, в частности, осложнений со стороны печени, комиссия FDA пришла к заключениям:
Таким образом, Арава — высокоэффективный базисный препарат для лечения РА; в сравнении с метотрексатом и сульфасалазином реже вызывает побочные эффекты, что свидетельствует о положительном соотношении польза-риск и позволяет широко использовать Араву в качестве базисного препарата при РА.
Уже через полгода после вышеприведенного метаанализа появилось много новых публикаций, обзоров и метаанализов, а также результатов рандомизированных исследований, которые подтверждают или дополняют имеющуюся информацию.
В частности, завершилось довольно крупное исследование в Китае (C. Bao, S. Chen, Y. Gu еt al.), в котором приняло участие около 500 больных. В нем сравнивали эффективность Аравы и метотрексата. Оказалось, что по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR 20) число позитивных клинических ответов на лечение Аравой было несколько выше, чем на терапию метотрексатом (62,5% по сравнению с 60,1% через три месяца; 67,2% по сравнению с 61,3% через полгода после начала лечения). По данным этого исследования, частота серьезных побочных осложнений, которые требовали отмены препаратов, у Аравы была значительно ниже (16,8% по сравнению с 28,2% у метотрексата).
Довольно оригинальный подход в оценке эффективности и переносимости базисной терапии РА использовали английские ученые (F. Wolfe, B. Stephenson, J.-J. Doyle), которые основными критериями избрали следующие: количество случаев изменения режима базисной терапии (или препарата) и длительность лечения препаратом. Исследование продолжалось 3 года, в качестве базисной терапии у больных РА использовали Араву и метотрексат.
Изменения терапии были таковы:
Количество случаев изменений базисной терапии составило 55,5% для Аравы и 57,3% для метотрексата, длительность эффективного лечения до изменения терапии — 15 месяцев для Аравы и 14 месяцев для метотрексата.
В прессе опубликованы данные метаанализа контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности Аравы при лечении РА (M. Osiri, V. Robinson еt al.), который охватывал 6 клинических исследований, включавших 2044 больных РА. Полученные данные подтвердили имеющуюся информацию об эффективности и безопасности терапии Аравой.
В метаанализе, в частности, подчеркивалось:
В 2001 году впервые на Американском конгрессе ревматологов группа канадских исследователей сообщила, что, по их данным, эффективность Аравы в дозах 10 мг и 20 мг существенно не различается, а количество побочных эффектов при использовании дозировки 20 мг несколько выше, чем при применении 10 мг. Для подтверждения этих данных проведено двойное слепое рандомизированное исследование. В нем приняли участие 400 больных (из них 83,3% женщин, средний возраст — 55,5 лет) из 70 центров. Длительность заболевания в среднем составляла 9,6 года, в 92,5% случаев — функциональный класс по ACR II / III. Двойная слепая фаза продолжалась 24 недели.
В этом исследовании было выявлено, что число пациентов, которые ответили на лечение, по критериям ACR было приблизительно одинаковым при применении Аравы в дозах 10 и 20 мг как по критериям ACR 20 (50 и 57% соответственно), так и по критериям ACR 50 (20 и 26% соответственно), а также — ACR 70 (7 и 10% соответственно).
При изучении различных дозировок Аравы учитывали еще один весьма важный с клинической точки зрения критерий — влияние дозировки Аравы на дозу глюкокортикоидов. Для этого в исследование включили только тех больных, которые начали принимать глюкокортикоиды до назначения Аравы. Были получены следующие результаты: отменены глюкокортикоиды у 2% больных при применении 10 мг Аравы и у 7% при применении 20 мг; снижена доза у 17 и 19% больных соответственно; увеличение дозы глюкокортикоидов наблюдалось у 22 и 7% соответственно.
Что касается побочных эффектов Аравы в разных дозировках, то каких-либо статистически значимых различий выявить не удалось, кроме повышения частоты развития диареи и тошноты при применении Аравы в дозе 20 мг.
Данный метаанализ позволяет сделать выводы.
Судя по накопленным данным, наибольший опыт использования Аравы в Украине имеется в клинике кафедры терапии медицинского факультета № 2 Винницкого национального медицинского университета им. Н. И. Пирогова (Н. А. Станиславчук и С. В. Шевчук). В этой клинике проведено интересное исследование, в котором в трех группах пациентов оценивалась эффективность лечения метотрексатом (9,2 мг/нед), Аравой (20 мг/сут) и Аравой (10 мг/сут) в комбинации с метотрексатом (7,5 мг/нед). Нужно подчеркнуть, что это четвертое в мире исследование по изучению комбинированного действия Аравы и метотрексата и единственное исследование, в котором использовались такие малые дозы Аравы и метотрексата. Во всех предыдущих исследованиях изучалось действие Аравы в дозе 20 мг, метотрексата — в дозе 15 мг.
По данным авторов, через месяц после начала терапии ответ на лечение по критерию ACR 20 был в среднем в 2 раза выше в группах пациентов, получавших Араву, чем при применении одного метотрексата. Существенных различий в ответе на монотерапию Аравой и комбинацию ее с метотрексатом выявлено не было. Через 2 месяца после начала исследований наилучший ответ на лечение был получен при применении Аравы в комбинации с метотрексатом, наименее выраженный эффект наблюдался при монотерапии метотрексатом. Через 6 месяцев показатели эффективности при комбинированном лечении (Арава+метотрексат) резко возросли и в полтора раза превысили таковые при монотерапии Аравой или метотрексатом, терапевтический ответ на которые практически не изменился.
Примерно та же закономерность наблюдалась при использовании рекомендованного Европейской противоревматической лигой критерия DAS.
Побочные эффекты оказались наиболее выраженными в группе пациентов, получавших комбинированное лечение (Арава+метотрексат), частота отмены лечения в этой группе из-за побочных эффектов составила 19,5%, что в 2 раза превышало аналогичные показатели при монотерапии метотрексатом (8,2%) и Аравой (10%). Побочные эффекты в основном заключались в диарее и повышении уровня печеночных ферментов.
Кроме того, было выявлено наличие у препарата ряда дополнительных клинико-лабораторных эффектов, что позволяет рассматривать вопрос о расширении показаний для применения Аравы.
Еще на доклиническом этапе исследования было выявлено достоверное снижение уровня мочевой кислоты и фосфатов в крови при применении лефлуномида. Снижение уровня фосфатов остается без практического применения, так как непонятно его клиническое значение. Снижение уровня мочевой кислоты представляет большой интерес. Именно для проверки этого явления в клинических условиях в этом году испанские авторы (F. Perez-Ruiz, J. M.-J. Nolla) провели исследование, результаты которого действительно подтвердили достоверное снижение уровня мочевой кислоты при применении Аравы и через некоторое время после ее отмены.
Данные свойства позволяют применять Араву у больных ревматоидным артритом с сопутствующими гиперурикемией или подагрой.
Делались попытки применения этого препарата для лечения воспалительных заболеваний суставов, а также системных заболеваний соединительной ткани. Целесообразным следует признать назначение Аравы в качестве вспомогательного средства при спондилоартропатиях (псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите), СКВ и васкулитах.
Наиболее убедительные данные получены в отношении псориатического артрита, который ревматологи часто называют «младшим братом» ревматоидного артрита. К сожалению, проблема базисной терапии псориатического артрита еще более сложна, чем ревматоидного артрита. Эффект основных препаратов (сульфасалазина, метотрексата, циклоспорина, азатиоприна, препаратов золота) чрезвычайно низок при наличии суставного синдрома в клинике псориаза.
На сегодняшний день проведено всего два открытых исследования по изучению эффективности Аравы в терапии псориатического артрита (Liang и Scarpa). Результаты их таковы:
Завершено также рандомизированное слепое исследование (Treatment with Leflunomide in Psoriatic Arthritis, TOPAS) — многоцентровое, двойное слепое контролируемое плацебо исследование, в котором Араву применяли для лечения больных с псориатическим артритом в течение 6 месяцев по следующей схеме: 100 мг в сутки в течение 1-3 дней, затем по 20 мг в сутки. Результаты этого исследования показали, что у 188 пациентов, которые получали Араву, улучшение по критериям ответа на терапию PsARC наблюдалось почти в 60% случаев, что в 2 раза выше, чем в группе плацебо. По модифицированным критериям ACR выявлена такая же закономерность: Арава была эффективна в 36,3% в сравнении с 20% при приеме плацебо.
Положительные изменения суставного синдрома при применении Аравы отразились на физическом состоянии больных, которое улучшилось в 4 раза по сравнению с плацебо.
Почти у половины больных наблюдалось улучшение ряда других (несуставных) проявлений псориаза, что в 2 раза превышало плацебо-эффект. В частности, проявилось позитивное влияние на состояние кожи и слизистых, чего до сих пор не давал ни один из базисных препаратов.
Побочные эффекты соответствовали ранее зарегистрированным, несколько более высокой оказалась частота диареи. Это можно объяснить более жесткими критериями постановки диагноза в исследовании, поскольку более высокий данный показатель отмечен и в группе плацебо.
Исследование TOPAS дало основание сделать следующие выводы:
Многочисленные исследования по опыту применения Аравы в клинической практике показали ее высокую эффективность, сравнимую с эффективностью традиционных базовых препаратов, а также приемлемые показатели безопасности ее применения, что позволяет рекомендовать препарат для базисной терапии ревматоидного артрита, а также других заболеваний, в частности псориатического артрита. Препарат пользуется заслуженным вниманием практических врачей во всем мире, что в очередной раз доказал интерактивный опрос врачей-ревматологов, организованный на конгрессе EULAR в 2003 году (в Лиссабоне). По данным этого опроса, 74% врачей-ревматологов используют Араву (лефлуномид) для комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита и 57% — для лечения псориатического артрита.
Данные, изложенные в обзорном докладе Олега Борисовича Яременко, подтверждены и дополнены опытом применения лефлуномида украинскими клиницистами на базе Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско, который представила сотрудник института Елена Алексеевна Гармиш.
— Цель проведенного на базе Института исследования — оценка эффективности и безопасности применения лефлуномида в течение 12 месяцев у больных ревматоидным артритом.
Для оценки эффективности лечения использовали: критерии ремиссии ACR; суставной (СИ), болевой (БИ) и воспалительный (ВИ) индексы Ричи; определяли продолжительность утренней скованности; функциональную способность пациента согласно индексам Lee, HAQ; количество эрозий по данным рентгенографии и МРТ; изменения синовиальной оболочки по данным МРТ.
В исследование были включены 19 больных, средний возраст 45,4 года со следующими характеристиками течения РА:
Лефлуномид (Араву) применяли в дозе 100 мг в сутки в первые 3 дня, затем по 20 мг в сутки в течение года.
По критериям ACR получены убедительные данные эффективности Аравы: по критериям ACR 20 доля ответивших на терапию возросла от 57% после первого месяца применения препарата до 72% в конце года; по критериям ACR 50 — соответственно с 31 до 55%, ответ на терапию по критериям ACR 70 появился на 3-м месяце и возрастал с 5 до 27% к концу года.
При оценке динамики количества припухших и болезненных суставов получены следующие данные: количество болезненных суставов уменьшилось в среднем на 69%, припухших — на 76%, при этом ответ у I группы больных (то есть с меньшей продолжительностью заболевания) был гораздо более выраженным.
В связи с уменьшением боли и припухлости суставов повысилась их функциональная активность, она улучшилась в среднем на 45%, что было более выражено в I группе больных.
Положительный эффект Аравы отмечен и в отношении динамики боли и активности РА по ВАШ, а также при анализе других показателей. В частности, индексы Ричи, отражающие нарастание скорости эффекта препарата, показывают, что к концу первого месяца приема Аравы эффективность ее составляет около 40%, которая плавно нарастает и удерживается до 12-го месяца. В соответствии с этим снижается индекс Lee, который отражает нетрудоспособность больного.
Оценивалась эффективность Аравы по количеству костных эрозий. До назначения Аравы по данным рентгенографии в I группе отмечен только один случай эрозии (в области запястья), по данным МРТ — 20 эрозий, большинство из них — в костях запястья. Во II группе с помощью рентгенографии выявлено 24 эрозии, с помощью МРТ — 113 во всех анатомических областях (преобладающее количество — в костях запястья). Также были выявлены выпот в сустав у 8 больных и теносиновит у 3 больных.
Результаты инструментальных методов исследования через 12 месяцев применения Аравы показали:
Мы продолжаем наблюдать за 7 больными, которые постоянно принимают Араву в течение 2 лет. У них нет необходимости в применении кортикостероидов, периодически они принимают НПВП. Эффективность Аравы у всех больных также не снижается в сравнении с той, какая была достигнута к 12-му месяцу исследования.
Препарат был отменен только у одной пациентки в связи с обострением бронхиальной астмы (но мы не связываем это непосредственно с действием данного препарата). Из побочных эффектов наблюдались желудочно-кишечные расстройства в виде усиления моторики, некоторого послабления стула и тошноты (2 больных), выпадение волос (2 больных), лейкопения (1 больной). В связи с чем 2 больным (с лейкопенией и патологией ЖКТ) доза Аравы была снижена до 10 мг в сутки.
Интересен случай уменьшения протеинурии у одной из пациенток, которой была назначена Арава при протеинурии 9,9 г/л, развившейся в результате приема другого препарата. К концу года уровень протеинурии у пациентки снизился до 0,66 г/л, при этом наблюдался выраженный противовоспалительный эффект.
Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что Арава (лефлуномид) — высокоэффективный препарат в лечении ревматоидного артрита на всех стадиях болезни, терапевтический эффект которого стабильно удерживается на протяжении всего периода лечения. Учитывая соотношение эффективности и безопасности лефлуномида, Араву можно рекомендовать для базисной терапии ревматоидного артрита как в монотерапии, так и в комплексе с метотрексатом или сульфасалазином.