Арбидол или ингавирин что
Грипп и острые респираторные заболевания
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются одними из самых распространенных в мире заболеваний. Они вызываются вирусами, которые живут и размножаются в клетках слизистой оболочки дыхательных путей человека и выделяются в окружающую среду с мельчайшими частичками слизи при чихании и кашле. Попадая на предметы обихода, они могут некоторое время сохраняться на них. Источником инфекции является больной человек, особенно в первые 7 дней заболевания. Чаще всего заражение происходит при вдыхании инфицированного воздуха, но возможна передача вируса и через загрязненные предметы гигиены больного, посуду, детские игрушки. Заразиться можно при посещении общественных мест, магазинов, при поездке в городском транспорте. Активной передаче вирусов способствуют большая скученность людей в помещениях, высокая влажность, плохое проветривание, снижение общей резистентности организма.
Инкубационный период при гриппе составляет 2-7 дней, но может укорачиваться до 1 суток. Начало заболевания острое с озноба, недомогания, слабости, ломоты в теле и суставах, головной боли, боли в глазных яблоках и подъёма температуры чаще всего до высоких цифр (38-40 0 С). Температура может нарастать и постепенно, достигая высоких значений в течение 1-1,5 суток. Насморк бывает нечасто. Характерны першение, боль в горле и за грудиной, сухой кашель. На 1-й неделе болезни возможен дискомфорт в животе, рвота, водянистый стул без примесей 2-10 раз в сутки. Лицо больного слегка одутловато, с ярким румянцем на щеках, либо бледное, но глаза, как правило, покрасневшие. При высокой температуре отмечается сердцебиение и склонность к снижению артериального давления. При неосложненном течении к концу недели температура снижается, прекращаются ознобы и ломота в теле, уменьшается кашель, и больной выздоравливает, однако еще около 1 недели остается снижение самочувствия в виде слабости, быстрой утомляемости, потливости. Если грипп протекает нетяжело, лечение проводят на дому участковые терапевты. В приезде врача «скорой помощи» эти больные не нуждаются.
Самым частым и очень опасным осложнением гриппа является пневмония, нередко развиваются синуситы: гайморит, фронтит, этмоидит.
Какие же симптомы указывают на тяжелое течение гриппа и начинающиеся осложнения, когда нужно срочно обращаться не просто к врачу, а на «скорую помощь», поскольку состояние больного может ухудшаться быстро? Вот они, и помнить о них нужно обязательно:
— затрудненное дыхание, одышка, синюшность губ, серый оттенок кожи;
— боль или чувство сдавления в груди или животе;
— сильная или не прекращающаяся рвота;
— появление кровяных прожилок в мокроте (кровохарканье), носовое кровотечение;
— резкое головокружение, вялость, спутанность сознания;
— у детей – отказ от достаточного количества питья, возбуждение или вялость, сонливость.
В отличие от гриппа, ОРВИ протекают более благоприятно. Каждая из них имеет свои особенности:
1. Риновирусная инфекция – температура или невысокая (37,1-37,3 0 С), или вовсе не повышается. В 1- ый день из носа буквально течет вода, со 2-3-го дня нос заложен и общее самочувствие нарушается мало.
2. Парагрипп – начинается с першения в горле, осиплости голоса и сухого «лающего» кашля, температура нарастает постепенно и сохраняется не дольше недели, беспокоит ломота в теле, познабливание, слабость. У детей возможно осложнение: ложный круп, когда внезапно появляется одышка и затрудненное дыхание, и ребенок нуждается в срочной медицинской помощи.
3. Аденовирусная инфекция начинается остро, протекает с высокой длительной температурой, которая чаще формирует 2-3 волны лихорадки. Насморк, кашель, боли в горле выраженные, увеличиваются миндалины, шейные, подмышечные, паховые лимфоузлы, может появиться отёк и покраснение глаз, нередко бывают боли в животе и жидкий стул.
4. Респираторно-синцитиальная инфекция протекает с умеренной (37,5-38,5 0 ) температурой. Насморк нехарактерен, как правило, имеется кашель, затрудненное свистящее дыхание, одышка. Часто развиваются приступы удушья, побуждающие обращаться за экстренной помощью.
Без специальных исследований точно определить, какой именно вирус вызвал заболевание, трудно, но это чаще всего не очень важно, ведь принципы лечения ОРВИ одинаковы. Для того, чтобы избежать осложнений, необходимо обратиться к врачу рано, при появлении первых симптомов заболевания.
При первых проявлениях гриппа нужно начинать принимать противовирусные препараты, так как они наиболее эффективны при начале приема в первые 2 суток болезни.
Для лечения гриппа используются:
· Противовирусные препараты (дозы для взрослых):
— Осельтамивир (Тамифлю) 1 капсула (75мг), принимать внутрь 2 раза в день 5 дней
— Ингавирин 1 капсула (90 мг), принимать внутрь 1 раз в день 7 дней (для взрослых)
— Ингавирин детский (для детей в возрасте 7-18 лет) 1 капсула (60 мг), принимать внутрь 1 раз в день 7 дней
— Занамивир (Реленза) в ингаляциях, 10 мг (2 вдоха по 5 мг) 2 раза в день 5 дней
— Арбидол 2 таблетки (200 мг) принимать 4 раза в день 5-7 дней. Этот препарат наиболее эффективно использовать в сочетании с Кагоцелом.
Беременным женщинам можно принимать Тамифлю и Реленза, детям старше 1 года – Тамифлю, старше 5 лет – Реленза, старше 7 лет – Ингавирин детский, Арбидол – детям любого возраста. Препараты принимаются в дозах согласно возрасту и весу. Для лечения ОРВИ используют Ингавирин и Арбидол в тех же дозировках.
· Препараты интерферона и его индукторов могут использоваться при гриппе и ОРВИ в качестве дополнения к противовирусным препаратам:
— Гриппферон закапывать по 2-3 капли в каждую ноздрю 3-4 раза в сутки
— Виферон 1000 000 ЕД в свечах 2 раза в день в прямую кишку
— Амиксин 1 таблетка (125 мг) в 1-2-е сутки 2 таблетки 1раз в день, на 3-4-е сутки 1 таблетка 1 раз в день
— Кагоцел: в 1-2-е сутки 2 таблетки (24 мг) 3 раза в день после еды, на 3-4-е сутки 1 таблетка (12 мг) 3 раза в день после еды
Важно: Все противовирусные препараты должны приниматься по назначению врача!
· При температуре выше 38 0 С необходимо снизить температуру тела. Для этого используются:
1. Физические методы охлаждения:
— приложить холод на область лба и шеи
— обтереть тело губкой, смоченной прохладной водой.
Если при высокой температуре ребенок бледен, губ и ногти у него синюшные, руки и ноги холодные, то нужно растереть ему конечности, слегка разминая мышцы.
2. Лекарственные препараты:
— Парацетамол (Эффералган, Панадол и др.) для взрослых 1 таблетка (500 мг) на прием
— Нурофен (Ибупрофен) 1 таблетка (200 мг) на прием или Нимесулид (Найз) 1 таблетка (50 мг) на прием. Препараты желательно запить молоком
— детям можно давать Парацетамол в детской дозировке, в возрасте старше 3 месяцев – Нурофен. При рвоте лучше использовать свечи Цефекон (50, 100 или 250 мг в зависимости от возраста и веса) или Нурофен (60 мг).
Важно: Пауза между приемами жаропонижающих средств должна быть не менее 4-5 часов. Ацетилсалициловую кислоту и метамизол натрия при гриппе принимать нельзя!
· Для уменьшения явлений интоксикации необходимо обильное питьё: минеральная вода без газа, чай, фруктовые отвары, морсы, компоты. Если беспокоит тошнота и рвота, пить нужно часто по нескольку глотков.
· При сухом кашле показаны отхаркивающие средства: Амброксол (Амбробене, Амброгексал и др.) в таблетках, пастилках или сиропе 45 мг в день, Ацетилцистеин (АЦЦ) в таблетках, растворе или сиропе 500 мг в день.
Важно: пока сохраняется повышенная температура, использовать банки и горчичники категорически запрещено!
· Полезно принимать Аскорбиновую кислоту 500 мг в сутки.
· Антибиотики показаны лишь при осложнениях. Решение о назначении антибиотиков принимает только врач!
· Обязателен постельный режим на период высокой температуры!
· Пища должна быть легкой (каши, бульон, паровая или отварная рыба, мясное суфле), содержать достаточное витаминов (фрукты, овощи, ягоды).
· Категорически противопоказан прием алкоголя!
Профилактика гриппа и ОРВИ
Наиболее эффективным методом профилактики гриппа является вакцинация. В 2017 г. в Москве активно проводилась кампания по вакцинации против гриппа, охват населения прививками превысил 75%. В итоге, в период сезонного подъёма, заболеваемость гриппом и ОРВИ в отличие от многих регионов Российской Федерации не превысила эпидемический уровень, т.е. эпидемии в Москве не было. Случаев смерти от гриппа зимой 2017-2018 г. также не было. Среди вакцинированных в этот период было зарегистрировано всего 3 случая заболевания гриппом, болезнь у них протекала не тяжело.
Следует помнить, что прививка вызывает формирование активного специфического иммунитета, но на его выработку требуется время – не менее 2 недель, поэтому вакцинироваться против гриппа необходимо до начала подъёма заболеваемости, в сентябре-октябре. Привиться можно как в районной поликлинике, так и на мобильных прививочных пунктах, расположенных в шаговой доступности от станций метрополитена.
Для экстренной профилактики гриппа (после контакта с больным) срочно вакцинироваться поздно, для этого используются неспецифические методы, либо лекарственная профилактика. Избежать заболевания острыми респираторными инфекциями поможет соблюдение следующих правил:
1. По возможности ограничить потенциальные контакты с больными, избегать посещения мест скопления людей.
2. Носить маску в местах скопления людей. Полезно нанести на внутреннюю поверхность маски несколько капель масла сосны или можжевельника.
3. Чаще проветривать помещения, мыть руки, умываться и промывать носовые ходы растворами морской соли («Аквалор», «Аквамарис»).
4. При лечении больного на дому необходимо выделить больному отдельную посуду и предметы обихода; всем членам семьи мыть руки с мылом, промывать нос водой, носить защитную маску, которая должна закрывать рот и нос.
5. В пищу включать свежие фрукты, зелень, лук и чеснок. Увеличить употребление жидкости, пить травяные чаи с медом, лимоном, имбирем. Спать не менее 7-8 часов в сутки.
6. Лекарственная профилактика:
— Ингавирин 1 капсула (90 мг) (для детей старше 7 лет 1 капсула 60 мг) 1 раз в сутки внутрь в течение 5-7 дней после контакта с больным
— Кагоцел 7-дневный цикл: 1-ые и 2-ые сутки по 2 таблетки (24 мг) взрослым или по 1 таблетке (12 мг) детям 1 раз в день, затем 5 дней перерыв; такие циклы повторяют весь период эпидемии.
— Арбидол по 1 таблетке (100 мг) взрослым или ½ таблетки (50 мг) детям 1 раз в день весь период эпидемии
— Амиксин 1 таблетка (125 мг) 1 раз в неделю в течение 6 недель.
— Интерферон альфа (Гриппферон) закапывать в нос по 3 капли в каждую ноздрю 2 раза в сутки в течение 5-7 дней
— Интерферон гамма закапывать в нос по 2-3 капли в каждую ноздрю за 30 минут до завтрака в течение 10 дней. При необходимости курс можно повторять.
Источником инфекции является больной человек, особенно в первые 7 дней заболевания.
Сравнительная характеристика ряда препаратов для лечения острой респираторной вирусной инфекции и гриппа
1 Первый Московский государственный университет имени И. М. Сеченова
2 Государственная клиническая больница № 3 Департамента здравоохранения города Москвы
3 Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко
4 Государственная клиническая больница № 23 имени Медсантруд Департамента здравоохранения города Москвы
Цель обзора: выявление преимуществ и недостатков умифеновира, имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты, интерферона гамма, Кагоцела и эргоферона на основе сравнительного анализа данных, представленных в открытых источниках (1985–2013), для оптимизации выбора препарата для лечения ОРВИ в повседневной клинической практике.
Основные положения. Поскольку ОРВИ остаются плохо контролируемыми инфекциями, для их лечения, предсезонной и экстренной профилактики важно применять лекарственные средства с одновременным противовирусным и иммуномодулирующим действием. Выбор конкретного препарата зависит от клинической ситуации и должен осуществляться на основе данных о его эффективности и безопасности и с учетом возможности его использования для многоцелевой моно- и комбинированной терапии.
Заключение. Проведенный анализ свидетельствует о перспективности применения эргоферона в свете вышеуказанных критериев.
Ключевые слова: эргоферон, умифеновир, Кагоцел, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, интерферон гамма, острая респираторная вирусная инфекция, лечение, профилактика.
Вирусы являются причиной большинства ОРЗ в мире, и количество смертей, сопряженных с вирусными болезнями, достигает 4 миллионов в год. Среди возбудителей ОРВИ наиболее часто встречаются вирусы гриппа, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус и вирус парагриппа. Вирусы гриппа являются основными патогенами человека, имеют глобальное распространение, вызывают более 500 000 смертей в год по всему миру, отрицательно влияют на качество жизни и продуктивную деятельность общества. Мировое научное сообщество немало озабочено проблемой ограниченной эффективности вакцинации и возрастающей резистентности к специфическим противовирусным антибиотикам, включая ингибиторы нейраминидазы [7].
Сложившаяся ситуация не только делает актуальным поиск новых способов профилактики и лечения ОРВИ, но и указывает на необходимость оценивать эффективность существующих препаратов и искать возможности их использования в комбинированной терапии для осуществления действенного контроля эпидемий и пандемий гриппа. В нашей стране проблему лечения ОРВИ в повседневной клинической практике усугубляют неоправданно широкое применение антибиотиков и неадекватная тактика: неиспользование современных возможностей этиотропной и патогенетической терапии на фоне перенасыщенности рынка фармацевтической продукции препаратами для симптоматической терапии заболевания. Такое положение дел тем более удивительно, что вклад отечественных ученых в создание противовирусных препаратов для лечения и профилактики широко распространенных и социально значимых вирусных инфекций, в частности гриппа, герпесвируса, гепатита, достаточно весом.
Среди большого количества разнообразных лекарственных средств, рекомендуемых производителями и широко применяемых в системе российского здравоохранения, наиболее перспективными в лечении и профилактике ОРВИ представляются безрецептурные препараты умифеновир, Кагоцел, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ИПК), интерферон гамма (ИФН-γ) и эргоферон. Интерес к ним вызван и впечатляющими результатами научных исследований, и рядом особенностей их клинического применения.
Цель обзора: выявление преимуществ и недостатков умифеновира, ИПК, ИФН-γ, Кагоцела и эргоферона на основе сравнительного анализа данных, представленных в открытых источниках (1985-2013), для оптимизации выбора препарата для лечения ОРВИ в повседневной клинической практике.
Умифеновир — противовирусный препарат широкого спектра, который используется для лечения гриппа [19]. Впервые он появился на рынке в 1988 г. для борьбы с вирусами гриппа типов А и В [37]. Умифеновир способен ингиби-ровать конформационные изменения гемагглютинина вирусов в процессе их слияния (фузии) с мембраной эндосомы, блокируя тем самым это слияние — процесс, необходимый для размножения вирусов [55, 59]. Таким образом, основное действие умифеновира направлено против определенного вирусного белка гемагглютинина. В природных условиях процессы генетического дрейфа и шифта геномов вирусов гриппа происходят непрерывно.
Гены нейраминидазы и гемагглютинина вирусов наиболее подвержены мутациям, что является основным механизмом уклонения вирусов от контроля иммунной системы и развития устойчивости к противовирусным препаратам [7]. Помимо реассортации происходит постепенное накопление точечных мутаций, в основном это касается гена гемагглютинина. Так, в исследовании, проведенном в 2009 г., показано, что целый ряд мутаций устойчивости к умифеновиру картирован в гене гемагглютинина на границе субъединиц НА1 и НА2 вирусов гриппа. В процессе изучения механизма действия препарата методом реассортации геномов различных вирусов гриппа были созданы мутантные вирусы, резистентные к действию умифеновира. Устойчивость обусловливалась неспособностью умифеновира связываться с мутировавшим гемагглютинином. Таким образом, показана возможность мутаций, связанных с единичными аминокислотными заменами и приводящих к появлению резистентных к умифеновиру штаммов вирусов [64].
Эффективность препарата не только против вирусов гриппа, но и против вирусов, вызывающих другие ОРВИ, отчасти связывают с его способностью стимулировать выработку ИФН, хотя индукция ИФН не является основным механизмом действия умифеновира [6]. По данным исследований in vitro у здоровых добровольцев, ИФН-индуцирующее действие препарата при его повторном введении ослабевает [6, 29]. Ранее в анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации умифеновир был отнесен к группе «Прочие иммуностимуляторы» под кодом L03AX. В настоящее время его АТХ-код — J05AX, который определяет группу «Прочие противовирусные препараты» [19].
Известно, что циркулирующие метаболиты могут влиять на эффективность умифеновира и вызывать побочные эффекты. Причем внимание ученых и практиков должно уделяться метаболитам, составляющим более 10% от содержания исходного препарата. Циркулирующие метаболиты изменяют фармакологическую активность исходного препарата, поэтому очень важно изучение именно их безопасности. Кроме того, выявление путей обмена препарата значимо для прогнозирования лекарственных взаимодействий. Подробные данные о метаболитах умифеновира в плазме крови, а также в моче и кале человека появились совсем недавно. Согласно этим сведениям, в общей сложности в моче обнаружен 31 метаболит, в кале их выявлено 24 и в плазме крови — 16. У умифеновира имеются как минимум три значимых метаболита, влияние которых на эффективность и безопасность препарата и индивидуальную вариабельность этих параметров не изучено [59].
Наиболее важна оценка эффективности и безопасности метаболита умифеновира M6-1 из-за его высокой концентрации в плазме крови и длительного периода полувыведения. Предполагают, что М6-1 может вызывать некоторые фармакологические эффекты [59]. Кроме того, рекомендуемая дозировка препарата для лечения гриппа (200 мг 3 раза в день) курсом 5–10 дней и длительный период полураспада M6-1 свидетельствуют о его накоплении при повторных приемах.
Измерения концентрации умифеновира без учета концентраций его метаболитов могут приводить к недооценке фармакологических эффектов препарата, и в первую очередь — его безопасности.
Принимая во внимание высокую концентрацию в плазме крови и длительный период полувыведения М6-1 (17–21 ч), необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить влияние этого метаболита M6-1 на эффективность и безопасность умифеновира [18, 55, 59].
Основные механизмы взаимодействия лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохрома Р450.
Умифеновир подвергается биотрансформации в печени [18]. Самым активным ферментом, участвующим в метаболизме умифеновира в печени и кишечнике, является CYP3A4. Кроме того, выявлено еще несколько изоферментов цитохрома, участвующих в метаболизме данного препарата. Цитохром P3А4 метаболизирует более 60% всех известных лекарственных средств. Влияние изоферментов цитохрома Р450 на метаболизм умифеновира говорит о возможности неблагоприятных лекарственных взаимодействий с индукторами и ингибиторами этих изоферментов. Известно, что ингибирование изофермента CYP3A4 кетоконазолом приводит к увеличению концентрации M6-1 в плазме крови (до 185%). Эти данные показывают, что между умифеновиром и ингибиторами, индукторами CYP3A4 возможны лекарственные взаимодействия [59].
Следует отметить, что в краткой аннотации по применению умифеновира, опубликованной 23 марта 1988 г., когда препарат был разрешен к медицинскому применению в СССР, он был показан взрослым в качестве лечебного средства при гриппе, вызванном вирусами гриппа типов А и В (без сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, печени и почек).
Рекомендуемая продолжительность приема не превышала трех дней [37]. В современной инструкции по применению умифеновира предосторожность относительно сопутствующей патологии отсутствует, а курсовая доза препарата увеличена в 1,5 раза [18], при этом данных по фармакокинетике препарата у пациентов групп риска (лиц с хроническими заболеваниями печени, почек, пожилых и детей, а также беременных и кормящих женщин) пока недостаточно.
Таким образом, безопасность и возможные лекарственные взаимодействия умифеновира представляются недостаточно изученными, чтобы можно было с уверенностью назначать препарат, в частности, пациентам с хроническими заболеваниями печени, почечной недостаточностью, пожилым пациентам, в период беременности и лактации. Из-за вероятности лекарственного взаимодействия с осторожностью нужно рассматривать назначение умифеновира в комбинации с другими лекарственными препаратами, например макролидами, противогрибковыми лекарствами, а также со многими препаратами, применяемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (аторвастатин, ловастатин, лозартан, амлодипин и др.). Клинические исследования, доказывающие противовирусную эффективность умифеновира, проводились в основном с участием больных гриппом и недифференцированными ОРВИ [2, 8, 28, 30, 31, 42, 48, 52, 65, 73]. Так, например, клинические испытания показали, что прием 200 мг умифе-новира 3 раза в день в течение 3 суток сокращает на 1,7–2,65 дня продолжительность симптомов гриппа [31]. Лишь сравнительно недавние исследования расширили представления об активности умифеновира в отношении других вирусов человека, таких как вирус гепатита С, рино-, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус Чикунгунья [58, 68, 71].
По данным китайских авторов, умифеновир проявил выраженную активность in vitro до, во время и после инфицирования в отношении РНК-вирусов (вируса гриппа А, респираторно-синцитиального, риновируса). Однако в отношении аденовируса препарат показал селективную противовирусную активность in vivo только при его применении после инфицирования [71].
Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, согласно инструкции, обладает выраженным противовирусным действием в отношении вирусов гриппа типов А, В и парагриппа, аденовируса, а также вирусов, вызывающих респираторно-синцитиальную инфекцию [19].
Механизм действия ИПК основан на угнетении репродукции вирусов на этапе ядерной фазы, а также торможении миграции вновь синтезированного нуклеопротеида вирусов [5]. Все вирусы с отрицательно-полярным геномом РНК кодируют однонитевый РНК-связывающий нуклеопротеид. Основной функцией нуклеопротеида является инкапсуляция генома вируса с целью транскрипции, репликации и упаковки РНК. Функции его молекулы гораздо шире, чем структурного РНК-связывающего белка, он также функционирует как основной молекулярный адаптер между процессами вируса и клетки. В эксперименте показано, что ИПК подавляет формирование специфического гемагглютинина возбудителя на 66,7 и 58,3% соответственно [40].
Таким образом, описанный механизм действия ИПК, так же как и умифеновира, в первую очередь связан с определенными вирусными белками, подверженными мутациям в процессе жизненного цикла вирусов. Привязанность механизма действия к определенным белкам вируса в некоторой мере ограничивает возможность универсального действия ИПК в отношении различных вирусов. В последнее время надежды на развитие противовирусной терапии и вакцинации все больше связывают с активностью, опосредованной через специфические и неспецифические механизмы противовирусного иммунитета.
Клетки эпителия слизистой оболочки органов дыхания имеют механизмы защиты от вирусной инфекции, которые стимулируются вирусными РНК и белками и приводят к активации противовирусных программ клетки. Вирусы выработали способы противодействия клеточным факторам противовирусной защиты. Вирус преодолевает противовирусный статус клетки с помощью белка NS1. ИПК нейтрализует его действие, что приводит к более эффективной работе основных клеточных факторов противовирусной защиты — белков MxA и протеинкиназы PKR, за счет чего ускоряется элиминация вируса из респираторного тракта [9]. Противовирусная активность белка МхА направлена против ортомиксовирусов, типичным представителем которых является вирус гриппа, тогда как в отношении ДНК-содержащих вирусов, например аденовирусов, эта активность еще не определена в полной мере [74]. Это подтверждается опубликованными данными исследования эффективности ИПК in vitro, согласно которым морфогенез аденовирусной инфекции гепатоцитов после введения ИПК не отличался от контроля, а доля морфологически измененных вирионов в присутствии ИПК увеличивалась только номинально — с 35 до 46% [17].
Существуют два препарата, в состав которых в качестве активного вещества входит ИПК, но в различной дозировке — Дикарбамин и Ингавирин. Фактически на сегодняшний день Дикарбамин — единственный в мире препарат, официально входящий в классификационную группу стимуляторов лейкопоэза и одновременно отнесенный к средствам детоксикации при противоопухолевой терапии. Ингавирин относится к противовирусным средствам. По данным инструкций одно и то же вещество, входящее в состав обоих препаратов, имеет различный метаболизм и пути выведения [19]. При применении Дикарбамина ИПК выводится в значительной степени с мочой, тогда как при использовании Ингавирина 77% ИПК выводится в неизменном виде с калом, в то же время в плазме крови в терапевтической дозе вещество не определяется [19]. К сожалению, данных о фармакокинетике препарата недостаточно, отсутствует также информация о биодоступности, что принято связывать с его малыми терапевтическими дозами.
Эффективность ИПК против вирусов гриппа типов А, В, парагриппа, аденовируса, а также при вирусиндуцирован-ных пневмониях, в том числе в сравнении с умифеновиром и осельтамивиром, изучена в доклинических исследованиях [5, 14–17, 33, 34, 40, 47, 66]. В частности, экспериментальные данные, полученные in vitro и in vivo, выявили противовирусную эффективность ИПК на интегральной модели гриппозной пневмонии мышей, вызванной вирусом гриппа А/Аичи/2/69 (H3N2), при отсутствии значимой активности в отношении репродукции пандемических вирусов A/ California/04/2009 (H1N1), A/California/07/2009 (H1N1) и A/Moscow/01/2009 (H1N1) swl в культуре клеток MDCK (Madin-Darby canine kidney cell line). Умифеновир в данном исследовании обладал выраженным противовирусным действием как в культуре клеток, так и на модели гриппозной пневмонии [32].
Что касается клинической эффективности, найденные в открытом доступе данные довольно скудны [23–26, 45]. На сегодняшний день опубликованы результаты нескольких исследований по изучению эффективности ИПК, в основном при лечении гриппа типа А [23–25]. Начало терапии от момента заболевания составляло не более 36 часов, а в качестве сравнения использовали плацебо либо умифеновир [23]. С осельтамивиром ИПК сравнивали в пилотном нерандомизированном исследовании с участием небольшого количества пациентов. Его результаты позволяют предположить, что в отношении основных симптомов гриппа эти лекарственные средства сравнимы по эффективности [24].
Интерферон гамма. Среди противовирусных средств особое место занимают препараты ИФН. Рекомбинантный ИФН-γ человека состоит из 144 аминокислотных остатков и лишен первых трех — Cys-Tyr-Cys, — которые заменены на Met [19]. Препарат получен путем микробиологического синтеза в рекомбинантном штамме Escherichia coli с последующим выделением и очисткой методом колоночной хроматографии и выпускается в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора во флаконах. ИФН-γ оказывает противовирусное, иммуностимулирующее и иммуномодули-рующее действие. Это важный провоспалительный цитокин, продуцентами которого в организме человека являются NK-клетки, цитотоксические супрессорные клетки CD4 и CD8 [12].
Известно, что ИФН-γ вызывает множественные эффекты в организме и активирует ряд факторов и клеток, которые играют важную роль в развитии и становлении противовирусного иммунного ответа. Рецепторы к ИФН-γ имеют макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки, цитотоксические Т-лимфоциты. ИФН-γ активирует эффекторные функции этих клеток, в частности их цитотоксичность, продукцию цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов, тем самым вызывая гибель внутриклеточных паразитов. ИФН-γ ингиби-рует B-клеточный ответ на ИЛ-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена и является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Кроме того, он отменяет супрессивное воздействие ИЛ-4 на ИЛ-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокинактивированных киллеров, активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов, кодирующих C2- и С4-компоненты системы комплемента [36].
Согласно инструкции, ИФН-γ, в отличие от других ИФН, повышает экспрессию антигенов главного комплекса гисто-совместимости как 1-го, так и 2-го класса на разных клетках, причем индуцирует экспрессию этих молекул даже на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно [19, 36]. Тем самым повышаются эффективность презентации антигенов и способность их распознавания Т-лимфоцитами.
ИФН-γ блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц и оказывает цитотоксическое воздействие на инфицированные клетки. Он также блокирует синтез трансформирующего ростового фактора TGF-β, влияющего на развитие фиброза легких и печени [12].
Следует отметить, что, по данным литературы, противовирусная активность ИФН-γ значительно выше при профилактическом применении в системах как in vitro, так и in vivo [12, 36]. Таким образом, в настоящее время известно, что ИФН-γ обеспечивает комбинированный эффект: этиотроп-ный (противовирусный) широкого спектра действия и мощный иммуномодулирующий (иммуностимулирующий и индуцирующий неспецифическую защиту) [36].
При ОРВИ и гриппе, включая «птичий», ИФН-γ рекомендуют применять в составе комплексной терапии интраназаль-но, предварительно растворив содержимое флакона в 5 мл воды для инъекций, с лечебной целью 5 раз в день в течение 5–7 дней и с профилактической — через день в течение 10 дней с повторением профилактических курсов при необходимости.
Противопоказаниями для использования препарата при интраназальном введении, помимо индивидуальной непереносимости его компонентов, являются беременность и возраст младше 7 лет. О побочных действиях при местном применении не сообщается [26].
Результаты испытаний в ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России показали, что препарат проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа, в том числе вирусов гриппа птиц, в ряде случаев значительно превосходящую активность использованного в качестве препарата сравнения ремантадина [36].
Кагоцел — натриевая соль сополимера (1—»4)-6-0-карбо-ксиметил-р-D-глюкозы, (1—»4)-р-D-глюкозы и (21—»24)-2,3,14,15,21,24,29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7,10-диметил-4,13-ди(2-пропил)-19,22,26,30,31-пен-таоксагептацикло-[23.3.2.216.20.05.28.08.27,09.18,012.17] дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27),9(18),10,12(17),13, 15-декаена [19]. По химической структуре Кагоцел является полимером, получаемым путем химического синтеза из растительного сырья — водорастворимой карбо-ксиметилцеллюлозы и госсипола. Госсипол содержится в Кагоцеле в количестве не более 3%, причем находится в препарате в связанном виде и в процессе метаболизма не выделяется. Сама по себе карбоксиметилцеллюлоза ИФН-индуцирующей активностью не обладает, но с введением в молекулу госсипола образует новое соединение с высокой биологической активностью [20].
Несмотря на наличие у госсипола цито- и гонадотоксического действия, в составе СГК госсипол находится в связанном с полимерами состоянии, что уменьшает его токсичность. В исследовании на белых крысах показано отсутствие у СГК отрицательного действия на гонады животных и их плодовитость [39]. Однако опубликованных данных о безопасности препарата в отношении сперматогенеза у людей на сегодняшний день нет.
В отношении клинической эффективности ряд авторов приводят результаты применения СГК у взрослых пациентов в дополнение к стандартной симптоматической терапии как осложненного, так и неосложненного гриппа и ОРВИ [3, 11, 38, 43, 44]. Во всех исследованиях СГК назначали не позднее 48 часов от начала заболевания. Через 24–36 часов от начала терапии отмечали уменьшение клинических симптомов гриппа (температуры, интоксикации, кашля, ринита). Изучение терапевтической эффективности СГК, проведенное на клинической базе НИИ гриппа Минздрава России у 51 пациента с диагностированным гриппом, показало, что назначение СГК приводит к статистически значимому уменьшению числа осложненных форм гриппа — в 2 раза по сравнению с группой плацебо (p В клинических исследованиях СГК показал эффективность в профилактике ОРВИ в различных группах населения (дети дошкольного возраста, военнослужащие, работники ОАО «Российские железные дороги») [10, 13, 35, 41].
Эргоферон. Хотя у многих противовирусных препаратов отмечена способность положительно влиять на индукцию ИФН, субпопуляционный состав лимфоцитов, а также оказывать некоторое противовоспалительное действие, это влияние, как правило, непрямое и является вторичным ответом иммунной системы на праймирование вирусными РНК и белком.
Основные механизмы противовирусного иммунитета являются практически универсальными по отношению к различным возбудителям ОРВИ. Наиболее перспективным направлением считается индукция клеточных и цитокиновых механизмов защиты от вирусов в связи с их универсальностью и независимостью от мутаций вирусного генома. На сегодняшний день единственным препаратом, обладающим таргетным действием на основные звенья противовирусного иммунитета и воспаления, является эргоферон. Эргоферон представляет собой таблетки для рассасывания, активное вещество которых представлено комбинацией аффинно очищенных антител в РА-форме к ИФН-γ человека, к гистамину, к CD4 [19, 50]. Главная особенность данного препарата заключается в том, что благодаря уникальному составу он одновременно действует на разные звенья иммунитета, оказывая комплексное противовирусное и противовоспалительное действие. В аспекте фармакологических свойств относительным недостатком эргоферона является отсутствие данных о его фармакокинетике, что связано с низкой чувствительностью существующих на данный момент методик. Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, хромато-масс-спектрометрии) не позволяет оценивать содержание сверхмалых доз антител в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики препарата [51].
Такие препараты, как Кагоцел, ИПК, стимулируют главным образом первое звено врожденного противовирусного иммунитета через активацию механизмов клеточной защиты и противовирусного статуса клеток с участием ИФН-I. Система ИФН-I и врожденные молекулярные механизмы клеточной защиты далеко не всегда способны успешно противостоять вирусной инфекции. В том случае, когда организму не удается справиться с вирусной инвазией локально средствами врожденного иммунитета, происходит активация специфического противовирусного иммунного ответа, и в пораженном вирусами эпителии развивается полноценная воспалительная реакция с повышением проницаемости сосудов, диапедезом иммунных клеток и белков плазмы. Кроме того, самым важным звеном противовирусного иммунитета являются CD4+ Т-лимфоциты (хелперы), выполняющие ключевую, дирижирующую роль в развитии противовирусного иммунного ответа, контролирующие его качество, выраженность и продолжительность. На примере ВИЧ установлено, что без участия CD4-лимфоцитов организм не способен развивать полноценный иммунный ответ на вирусную инвазию.
Преимуществом эргоферона является наличие в его составе компонентов, оказывающих модулирующее влияние на основное звено противовирусного иммунитета — на CD4+ Т-лимфоциты, ИФН-γ, — а также РА-антител к гистамину, обеспечивающих облегчение симптомов воспаления (отека слизистых, гиперемии, покраснения, боли в горле, гипертермии). РА-антитела к гистамину эргоферона, регулируя активность Н1-рецепторов, оказывают симптоматическое противовоспалительное действие, уменьшая клиническую выраженность и продолжительность симптомов воспаления [1].
РА-антитела к CD4 не только обладают опосредованными через лимфоциты противовирусными свойствами, но и активно участвуют в регуляции воспалительного процесса у больных с ОРВИ. Известно, что в норме основной чертой противовирусного иммунитета является преобладание Тh1-иммунного ответа с гиперпродукцией T-хелперами ИФН-γ и моноцитов/ макрофагов с избыточным для организма синтезом провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1p, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) [7].
Следует отметить особенности инфекционно-воспали-тельного процесса при ОРВИ у пациентов, склонных к аллергическим проявлениям, бронхообструкции, при бронхиальной астме, у часто болеющих детей. Персистенция вирусной инфекции у таких пациентов ассоциируется с недостаточностью Тh1-зависимого иммунитета, преимущественно за счет дефицита продукции ИФН-γ, и избыточным Тh2-ответом. Иммунный ответ Th2-типа обладает относительно слабой антивирусной активностью, а при определенных условиях может даже мешать противовирусной защите, увеличивая шансы успешной вирусной репликации. Кроме того, Th2-ответ при респираторных вирусных инфекциях способствует транзиторному повышению общего IgE и синтезу вирусспецифических IgEантител, которые вызывают дегрануляцию базофилов и тучных клеток в легких с выходом гистамина в назофарингеальный секрет и секрет бронхов, что коррелирует с утяжелением течения инфекции, развитием гипоксии и одышки [61].
Особенностью эргоферона является то, что входящие в его состав РА-антитела к CD4 оказывают не столько стимулирующее, сколько регулирующее действие, усиливая недостаточно выраженные компоненты и сдерживая чрезмерные цитотоксические и гуморальные реакции. РА-антитела к CD4 усиливают противовирусное и противовоспалительное действие других компонентов эргоферона — РА-антител к ИФН-γ и гистамину, — уменьшают выраженность инфекционно-аллергических проявлений вирусиндуцированного воспаления. Эффективность эргоферона в лечении ОРВИ и гриппа доказана в нескольких локальных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, а также многоцентровом рандомизированном исследовании в сравнении с осельтамивиром [1, 4, 21, 22, 27, 46]. Согласно полученным данным, у пациентов, входящих в группу эргоферона, течение заболевания не осложнялось развитием бактериальных осложнений и во всех случаях заканчивалось выздоровлением либо значительным улучшением за период наблюдения, в отличие от пациентов, принимавших плацебо [21, 27]. Кроме того, эргоферон показал эффективность при лечении ОРВИ у пациентов с хроническими заболеваниями легких, у которых на фоне ОРВИ, как правило, происходит обострение основного заболевания, что нередко сопровождается бронхообструкцией [22]. Была также продемонстрирована высокая терапевтическая эффективность эргоферона в отношении верифицированных с помощью ПЦР гриппозной, парагриппозной и других вирусных респираторных инфекций [4]. В одном из исследований эргоферон показал свою эффективность в составе комплексной терапии внебольничных пневмоний у взрослых, в сравнении с рутинной терапией значимо сократив продолжительность клинических симптомов (температурной реакции, боли в грудной клетке, аускультативных признаков) и выраженность лабораторных признаков (лейкоцитоза, фибриногена, СРБ) симптомов пневмонии. В основной группе продолжительность антибактериальной терапии составила 8,2 ± 0,2 дня, в группе сравнения — 10,4 ± 0,2 дня (р Недавно было проведено многоцентровое рандомизированное клиническое исследование с целью сравнения эффективности и безопасности эргоферона и осельтамивира в лечении гриппа у взрослых [1]. В исследовании принимали участие 213 пациентов с симптомами гриппа. Больных включали в исследование в первые 48 часов от начала заболевания, продолжительность терапии составила 5 дней. Первичной конечной точкой был выбран процент пациентов с нормализацией температуры в период со второго по пятый день лечения. Максимальная эффективность в сравнении с осельтамивиром была проявлена эргофероном на вторые сутки терапии, когда нормализацию температуры отмечали у 48% пациентов в группе эргоферона против 28% в группе осельтамивира. При сравнении утренней и вечерней температуры тела в течение 5 дней терапии с помощью теста Кохрана — Мантеля — Хензеля была выявлена статистически значимая разница между группами в пользу эргоферона (χ 2 = 7,1; р = 0,008). Доля пациентов, принимавших жаропонижающие препараты, на второй день терапии в группе эргоферона уменьшилась в 3 раза (до 17% против 41% в группе осельтамивира). Период лихорадки в обеих группах не превышал двух дней. В обеих группах на третий день терапии значительно уменьшалась тяжесть респираторных и общеинтоксикационных симптомов, большинство пациентов к этому периоду не имели симптомов гриппа, либо симптомы были минимальными.
Клиническое улучшение сопровождалось позитивными изменениями качества жизни. За семидневный период наблюдения осложнений, требующих приема антибиотиков, не возникало.
Нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата, не наблюдалось. На основе полученных данных был сделан вывод, что эргоферон эффективен и безопасен при лечении гриппа. Клиническая эффективность эргоферона в исследовании была сравнима с эффективностью осельтамивира [1].
Данные, свидетельствовавшие о том, что эффективность эргоферона в лечении гриппа сравнима с золотым стандартом (осельтамивир), были представлены в 2013 г. на ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества в Барселоне. В устном докладе д. м. н. А. В. Аверьянова были изложены результаты многоцентрового рандомизированного сравнительного клинического исследования эффективности и безопасности эргоферона в терапии гриппа. Проведенное исследование подтвердило высокий профиль безопасности препарата, а также клиническую эффективность, сопоставимую с эффективностью осельтамивира [53]. Доказательная база по эргоферону активно расширяется, в настоящее время проводятся четыре многоцентровых рандомизированных исследования (III и IV фаз) эффективности данного препарата при гриппе и ОРВИ в сравнении с плацебо и золотым стандартом противовирусной терапии — осельтамивиром [49]:
Универсальная противогриппозная вакцина, способная защитить от всех вирусов гриппа, на сегодняшний день отсутствует, а к противовирусным препаратам, действующим на конкретные вирусные белки, вирусы, в силу своей изменчивости, со временем вырабатывают резистентность. Поэтому в настоящее время существует огромная потребность в противовирусных препаратах, действующих не на конкретный белок вируса, а на иммунные механизмы противовирусной защиты (клеточные или гуморальные).
Между умифеновиром, имидазолилэтанамидом пентандиовой кислоты (ИПК), ИФН-γ, сополимером госсипола и карбоксиметилцеллюлозы — Кагоцелом и эргофероном существует довольно большая разница в механизме действия. Умифеновир и ИПК обладают прямой противовирусной активностью, направленной на изменчивые вирусные белки, а Кагоцелу, ИФН-γ и эргоферону присуще неспецифическое противовирусное действие в сочетании с иммуномодулирующим эффектом. Кроме того, эргоферон обладает выраженным противовоспалительным эффектом.
Очевидно, что сравнение данных препаратов друг с другом некорректно, поскольку они имеют различные механизмы действия и должны использоваться в соответствии с официальными показаниями, действующими российскими и международными рекомендациями и стандартами, а также данными о чувствительности возбудителя.