Ароматаза что это такое
Ароматаза. Что это такое и как её снизить?
Проблема, обсуждаемая в данной статье, действительно способна привести к феминизации мужчин (повышенное отложение жира в области груди, снижение тестостерона и т. д.), а также может вызывать гормональные нарушения у женщин. К тому же она провоцирует то, что все – и мужчины, и женщины – одинаково ненавидят – накопление упрямого жира в области живота.
Ароматаза – это фермент, который отвечает за превращение мужских половых гормонов в эстрогены. Это естественный процесс и с возрастом он становится более интенсивным.
К сожалению, в современном мире мы подвержены воздействию определенных химических веществ (таких как пестициды, вещества, содержащиеся в пластмассе, и прочие химикаты в пище и воде), которые чрезмерно стимулируют действие ароматазы, тем самым вызывая гормональный дисбаланс, как у мужчин, так и у женщин. Эти стимуляторы ароматазы могут привести к сильному повышению уровня эстрогена у мужчин (и сопутствующим проблемам с накоплением лишнего веса, в том числе в области груди) и гормональным нарушениям у женщин.
Наиболее легким способом профилактики и устранения подобных проблем является ограничение воздействия веществ-стимуляторов ароматазы и увеличение потребления противоборствующих им веществ, содержащихся в некоторых продуктах питания, травах, специях и т. п.
Крайне важно устранить из своего рациона вещества-стимуляторы ароматазы и/или ксеноэстрогены, включающие в себя пестициды, гербициды, производные пластмасс (в частности, из мягких, дымчатых или непрозрачных пластиковых контейнеров) и стимулирующие производство эстрогена вещества, как те, что обнаружены в сое, клевере, солодке и хмеле (а также в пиве).
Извините за плохие новости о пиве, но зато они вполне объясняют появление «пивного живота» у больших почитателей этого напитка. Поэтому, если хочется выпить спиртного, то отдайте предпочтение вину или какому-либо другому алкогольному напитку.
Появляется все больше доказательств того, что некоторые соединения, содержащиеся в определенных продуктах питания, травах и маслах, способны понизить активность ароматазы. Известные нам природные источники веществ, угнетающих действие ароматазы, это чеснок, лук, страстоцвет, ромашка, молоко и молочные продукты от коров травяного откорма, куркума, сырые орехи и семена, а также жиры омега-3 из рыбьего жира, льняного и конопляного масел. Также очень советую пить зеленый чай на холодном настое.
Итак, теперь вы знаете, что можете защитить себя от опасных для здоровья веществ и избежать или ограничить накопление лишнего веса, ежедневно налегая на продукты, богатые веществами, противостоящими действию ароматазы!
Ароматаза
Содержание
Ароматаза представляет собой цитохром Р450-содержащий фермент (изофермент CYP 19). В период фертильной фазы у женщин преобладающую часть циркулирующих эстрогенов поставляют яичники. Там в гранулезных клетках зрелого третичного фолликула образуется эстрадиол. Находящиеся вокруг гранулезных клеток тека-клетки поставляют предшественников андрогенов. Гонадотропный гормон передней доли гипофиза (ПТ, или ФСГ) стимулирует образование эстрогена, инициируя синтез ароматазы в гранулезных клетках. Изоформа фермента 17р-гидроксистероиддегидрогеназы (17р-ГСД 1) способствует преобразованию в яичниках андростендиона до тестостерона и эстрона до эстрадиола. В постменопаузе функция яичников затухает. В кровотоке эстрогены не исчезают полностью, потому что они все еще поступают туда из некоторых тканей, особенно из подкожной жировой ткани, где образуется эстрон. В результате при гормонозависимом раке молочной железы рост злокачественных клеток ускоряется. Раковые клетки, по-ви-имому, способны сами продуцировать эстрогены с помощью ароматазы.
Ингибиторы ароматазы Править
Ингибиторы ароматазы оказывают широкое антиэстрогенное действие, подавляя образование эстрогена. Применяются в терапии запущенного рака молочной железы при наличии чувствительности к эстрогенам у больных в постменопаузе.
Ингибиторы ароматазы служат для предотвращения экстраовариального синтеза эстрогенов у пациентов с раком молочной железы. Эффект возможен только в период постменопаузы. В фертильной фазе из-за своей зависимости от ГТГ активная ароматаза яичников задействована в цикле женских половых гормонов: падение концентрации эстрадиола в крови приводит к дополнительному высвобождению ГТГ и компенсаторному усилению синтеза ароматазы и эстрогенов.
По структуре и механизму действия ингибиторы ароматазы делят на две группы. Стероидные ингибиторы (форместан, экземестан) связываются на молекуле фермента в участках связывания андрогенов, и в виде реакционноспособных продуктов-медиаторов ведут к необратимой блокаде фермента. Нестероидные ингибиторы (анастрозол, летрозол) обратимо связываются с цитохромом R450 через свои триазольные циклические структуры, реагируя с железом гема.
Из побочных действий возможны обычные для климактерического периода жалобы, возникающие в результате падения концентрации эстрогенов. Ингибитор ароматазы тамоксифен не вызывает роста эндометрия и не повышает риск тромбоэмболии.
Анаболические препараты могут применяться только по назначению врача и противопоказаны детям. Представленная информация не призывает к применению или распространению сильнодействующих веществ и нацелена исключительно на снижение риска осложнений и побочных эффектов.
Ингибиторы ароматазы
Ингибиторы ароматазы
В многочисленных исследованиях было доказано, что рост некоторых опухолей, возникающих у женщин, может зависеть от наличия в организме женских половых гормонов – эстрогенов. К таким опухолям относится рак молочной железы, рак тела матки (эндометрия), а также рак яичников. Лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли. Для выяснения, является ли конкретная опухоль зависимой от эстрогенов, проводится специальное исследование, направленное на выявление рецепторов этих гормонов в опухолевых клетках (подробнее – здесь).
Внимание! Ингибиторы ароматазы эффективны для лечения только тех опухолей, которые вырабатывают рецепторы эстрогена.
Основными источниками эстрогенов в организме женщин до наступления менопаузы являются яичники. После наступления менопаузы выработка эстрогенов в яичниках резко сокращается и их уровень в организме резко снижается. Тем не менее, небольшое их количество непрерывно вырабатывается в других органах, большая часть – в жировой ткани. Для стимуляции роста опухолевых клеток может оказаться достаточно минимального количества эстрогенов. Образование эстрогенов в ней происходит за счет работы особого фермента (белка) – ароматазы. Таким образом, в случае отсутствия образования эстрогенов в яичниках, подавление активности ароматазы приводит к прекращению их образования в организме [1].
Ингибиторы ароматазы – класс лекарственных препаратов, подавляющих активность этого фермента и, следовательно, снижающих уровень эстрогенов в организме. При применении ингибиторов ароматазы опухолевые клетки лишаются «подпитки» эстрогенами, их рост замедляется или останавливается. Это останавливает процесс прогрессирования опухоли, снижает риск развития рецидива. Важно отметить, что ингибиторы ароматазы не влияют на процессы образования эстрогенов в яичниках. По этой причине их применение у пациенток, не достигших менопаузы (т.е., во время продолжающихся менструаций), не эффективно. Ингибиторы ароматазы назначаются только пациенткам в постменопаузальном возрасте.
В настоящее время существует три препарата, относящихся к этому классу:
Лечение ингибиторами ароматазы, как правило, хорошо переносится пациентками, однако, на его фоне возможно развитие ряда побочных эффектов. Наиболее часто отмечается снижение минеральной плотности костей (остеопороз), что проявляется снижением их прочности и повышением риска развития переломов. С целью предотвращения развития осложнений в процессе лечения ингибиторами ароматазы периодически проводятся специальные исследования, направленные на оценку состояния костной системы (денситометрия) и, при необходимости, назначаются специальные препараты, направленные на поддержание прочности костей. Также у некоторых пациентов отмечается появление чувства «скованности» в суставах или болей в них, также может отмечаться развитие побочных эффектов со стороны сердца и сосудов и других нежелательных явлений.
Если в процессе лечения у Вас отмечается развитие этих или других побочных эффектов обсудите это с Вашим лечащим врачом. Ваш лечащий врач может предложить вам способы устранения или облегчения этих побочных эффектов или, в случае неудовлетворительной переносимости лечения, заменить препарат на альтернативный. В целом, риск развития побочных эффектов при применении ингибиторов ароматазы ниже, чем на фоне лечения тамоксифеном.
Как было сказано выше, ингибиторы ароматазы способны подавить процессы образования эстрогенов только у пациенток после менопаузы. Для лечения пациенток более молодого возраста чаще используется тамоксифен, препарат, блокирующий связывание эстрогена с его рецепторами за счет их «захвата». Тем не менее, так как эффективность ингибиторов ароматазы может быть выше, чем эффективность тамоксифена. По этой причине разработана методика, предусматривающая «выключение» функции яичников на период лечения ингибиторами ароматазы.
Необходимо отдельно отметить, что в некоторых ситуациях выяснить, действительно ли пациентка достигла менопаузы бывает непросто: не всегда прекращение менструаций (аменорея) означает менопаузу. Существуют и другие причины аменореи, включая недавно проведенную химиотерапию, выраженное снижение массы тела и т.д. Разработаны специальные критерии определения менопаузы [2]:
Если пациентка не соответствует этим критериям, факт наступления менопаузы может быть сомнительным. В этом случая следует обсудить вопрос о подавлении функции яичников (медикаментозном, при помощи препаратов-аналогов ГНРГ или хирургическом) либо обсудить другие методы лечения.
АРОМАТАЗЫ (роль в патогенезе заболеваний репродуктивной системы и возможности терапии ингибиторами ароматаз)
Информационный материал для рассылки членам АГЭ в III кв. 2005 г.
подготовлен д.м.н. Л.А. Марченко и секретарем АГЭ Л.М. Ильиной
по материалам научных журналов (РМЖ. Онкология, 2005, т.13, №10;
Seminars in Reproductive Medicine, Cancer Control и др. за 2004-2005 г.г.)
АРОМАТАЗЫ
(роль в патогенезе заболеваний репродуктивной системы и возможности терапии ингибиторами ароматаз)
Основным источником эстрогенов у женщин репродуктивного возраста вне беременности являются яичники. Кроме того, эстрогены образуются экстрагландулярно из андрогенных предшественников, в основном, в жировой ткани и фибробластах кожи, благодаря наличию в них достаточно высокой активности специфического цитохрома Р-450 ароматазы.
До недавнего времени полагали, что в репродуктивном возрасте локально образующиеся эстрогены из андрогенов как яичникового, так и надпочечникового происхождения, не имеют значимого клинического значения, поскольку «маскируются» их высокой продукцией в яичниках. В настоящее время доказана важная роль интракринного эффекта эстрогенов, который заключается в биологическом ответе на гормон в том же органе или ткани, где он образуется. В частности, этот механизм играет роль в патогенезе миомы матки и эндометриоза. Эстрогены, образующиеся под влиянием ароматаз, в цитоплазме гладкомышечных клеток миомы матки и стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий оказывают свое влияние через связывание с ядерными эстрогеновыми рецепторами (ЭР) этих клеток. В «здоровом» эндо- и миометрии экспрессия ароматаз чрезвычайно низкая. Паракринный/интракринный механизмы влияния эстрогенов, в определенной мере, ответственны за развитие гормонально зависимого рака молочных желез в постменопаузе несмотря на прекращение продукции эстрогенов яичниками.
Эндометриоз
В экстраовариальных эндометриоидных имплантах и эндометриомах обнаружен высокий уровень ароматазной мРНК. К потенцирующим факторам увеличения активности этого фермента относятся различные факторы роста, цитокины, простагландины Е2 (ПГЕ2) и др. С другой стороны, эстрогены способствуют повышению образования ПГЕ2 благодаря их стимулирующему влиянию на фермент циклооксигеназу 2 типа, широко представленному в клетках стромы эндометрия. Итак, происходит локальная продукция как эстрогенов, так и ПГ, что во многом объясняет пролиферативные и воспалительные процессы, характерные для эндометриоза. Доказательством значимой роли экстрагонадной продукции эстрогенов в генезе эндометриоза служит возможность рецидива заболевания у некоторых пациенток после успешно выполненной гистерэктомии и овариэктомии, а также в постменопаузе. Более того, в постменопаузе эндометриоз, который всегда считался заболеванием женщин репродуктивного возраста, может принимать агрессивное течение и характеризуется резистентностью к прогестагенам.
Безусловно, эндометриоз является мультифакторным заболеванием и повышение ароматазной активности является лишь одним звеном в цепи сложных патогенетических механизмов его развития. Выявление роли повышения ароматазной активности в патогенезе эндометриоза имеет большую клиническую значимость, поскольку позволяет использовать новые методы лечения при тяжелых рецидивирующих формах этого заболевания.
Миома матки
Результаты иммуногистохимических исследований свидетельствуют о высокой экспрессии ароматаз в гладко-мышечных клетках миомы матки и во внутренней оболочке артериол, «питающих» опухоль. Безусловно, эстрон (Е1), образующийся из андростендиона (А) под воздействием ароматаз, является «слабым» эстрогеном, но в миоматозных узлах, благодаря высокому содержанию фермента 17 гидроксистероид дегидрогеназы (17-ГСД) типа I, происходит интенсивное превращение Е1 в «сильный» эстрадиол (Е2). Благодаря паракринному/аутокринному/интракринному механизму действия эстрогены, образующиеся in situ, в значительной мере способствуют росту опухоли. Возможно, именно с этим связано отсутствие быстрой регрессии опухоли после овариэктомии и в первые 6 месяцев после наступления менопаузы, несмотря на резкое снижение уровня эстрогенов в крови. Уменьшение размеров опухоли в постменопаузе происходит постепенно по мере возрастного снижения продукции андрогенов надпочечниками. При использовании агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГн-РГ) отмечается снижение продукции эстрогенов, как в яичниках, так и в миометрии до значений, недостаточных для роста миомы в связи с чем, на их фоне происходит более выраженное уменьшение размеров миомы по сравнению с естественной менопаузой.
Таким образом, локально образующиеся эстрогены играют важную роль в процессах роста миомы матки. Снижение их концентрации ниже «критических» значений, например, на фоне аГн-РГ или после наступления менопаузы, способствуют уменьшению ее размеров.
Постменопауза
После наступления менопаузы у женщин, как и у мужчин любого возраста, жировая ткань и в меньшей степени кожа, становятся основными источниками образования эстрогенов путем конверсии из А, образующегося в надпочечниках. В постменопаузе продукция А в яичниках, хотя и не резко, но снижается и в конечном счете, осуществляется только в надпочечниках составляя примерно 50% от тех значений, которые определялись в репродуктивном возрасте. В поздней постменопаузе снижение уровня А и эстрона происходит параллельно. После овариэктомии в любом возрасте основным предшественником эстрогенов становится А надпочечникового происхождения. В периферических тканях А превращается сначала в Е1, а затем в Е2, поскольку фермент 17-ГСД типа I представлен в тех же областях, где определяется высокая экспрессия ароматаз.
В 70-х годах прошлого века P.C. MacDonald и соавт. было сделано важное открытие, согласно которому, экспрессия ароматаз в жировой ткани с возрастом значительно увеличивается (при наличии ожирения в 10 раз). Возможно, это играет компенсаторную роль в женском организме и смягчает клинические проявления эстрогенного дефицита, поскольку с возрастом отмечается уменьшение мышечной, костной массы и параллельно повышаются жировые отложения. Постепенная прибавка веса на 2,5-5 кг и более наблюдается у 64% женщин с нормальным весом и у 96% — с избыточным и может начаться уже в пременопаузе (в возрасте от 38 до 47 лет). До недавнего времени считали, что эстрогены, образующиеся в экстрагонадных областях после наступления менопаузы, осуществляют свое влияние на репродуктивные органы-мишени через классический «эндокринный» механизм, попадая в них с током крови и связываясь с ЭР. В связи с этим, у женщин в постменопаузе, особенно при наличии ожирения, концентрация эстрогенов в крови может достигнуть значений, достаточных для развития гиперплазии и даже рака эндометрия. К настоящему времени установлено, что в отличии от яичников в экстрагонадных областях биологическая активность эстрогенов осуществляется с помощью паракринного или интракринного механизма действия. Более того, поскольку фермент был обнаружен в остеобластах и хондроцитах, эндотелии сосудов, гладкомышечных клетках аорты, структурах головного мозга, регулирующих когнитивную функцию и др., полагают, что это может играть защитную роль в отношении потери костной ткани и профилактике возрастных когнитивных нарушений.
С другой стороны, эти же механизмы, как уже было отмечено выше, ответственны за развитие эндометриоза и гормонально зависимого рака молочных желез в постменопаузе.
Рак молочных желез
Примерно в 2/3 случаев у женщин в постменопаузе рак молочных желез является гормонально зависимым. В этом случае эстрогены способствуют росту и пролиферации эпителиальных раковых клеток, а также индуцируют образование и секрецию некоторых ростовых факторов в линиях раковых клеток молочной железы (МCF-7, T47D и др.). До недавнего времени антиэстрогены, в частности Тамоксифен, считались «золотым стандартом» лечения пациенток с раком молочных желез в постменопаузе с положительными гормонорецепторами. Назначение этих препаратов в качестве адъювантной терапии, направленной на предупреждение рецидива и повышение выживаемости пациенток, в течение 5 лет после первичного этапа (хирургического и/или химиотерапии) снижает риск рецидива заболевания на 47%, а риск смерти — на 26% в последующие 10 лет. Определение ЭР и/или рецепторов к прогестерону (ПР) в опухолях молочной железы позволяет предположить чувствительность их к гормональной терапии: при наличии обоих видов рецепторов этот показатель достигает 80%, одного вида — 40%, даже в случае рецептор-отрицательной опухоли эта терапия может быть успешной в 10% случаев.
В последние годы появились данные о роли ароматаз в развитии рака молочных желез. Было показано, что экспрессия ароматаз в жировой ткани молочных желез, как правило, более выражена в тех областях, где чаще развиваются новообразования и где выше соотношение стромальных клеток к адипоцитам, содержащим жир. Это понятно, поскольку высокий уровень фермента коррелирует с повышенной концентрацией эстрогенов на местном уровне. Установлено, что при наличии опухоли молочной железы локальная экспрессия ароматаз в окружающей жировой ткани усиливается в 3-4 раза, что эквивалентно уровню, определяемому в самой опухоли. Кроме того, опухолевая ткань продуцирует факторы, стимулирующие пролиферацию мезенхимальных клеток в окружающей ткани, что в свою очередь потенцирует образование ароматаз. Одним из таких факторов является ПГЕ2, который образуется в эпителиальных раковых клетках молочной железы и макрофагах в области опухоли. Уровни эстрогенов в опухолевой ткани значительно превышают таковые в крови, что, возможно, является одной из причин того, почему ЗГТ лишь незначительно повышает риск рака молочных желез. Таким образом, при возникновении опухоли молочной железы развивается патологический замкнутый круг, который усугубляет ситуацию и способствует ее дальнейшему росту.
В последние годы развиваются два основных направления в предотвращении стимулирующего эффекта эстрогенов при раке молочных желез: I. предупреждение связывания эстрогенов со специфическими рецепторами (использование антиэстрогенов, например тамоксифена или ралоксифена); II. применение ингибиторов ароматаз, блокирующих превращение андрогенов в эстрогены в ткани молочной железы.
Ингибиторы ароматаз
В настоящее время новые достижения и перспективы гормональной терапии рака молочных желез, а также других патологических состояний, характеризующихся гиперпродукцией эстрогенов на местном уровне, связаны с использованием ингибиторов ароматаз (ИА).
Современные ингибиторы ароматаз (ИА) третьего поколения делятся на две группы препаратов: I типа — стероидные и II типа — нестероидные. Специфическим общим свойством препаратов обеих групп является значительное снижение на их фоне уровня эстрогенов. По сути, ИА I типа являются аналогами андрогенов, при этом их связь с молекулой ароматазы необратима, поэтому их еще называют «стероидными инактиваторами». К препаратам этой группы относится Эксеместан, который применяется в дозе 25 мг в сутки. Максимальное подавление образования эстрогенов наступает на 2-3 день от момента начала терапии и эффект персистирует в течение 4-5 дней после приема однократной дозы. Наоборот, связь с ароматазой нестероидных ИА II типа является обратимой, поэтому их воздействие не является пролонгированным и происходит только на фоне приема препарата. К ИА II типа относится Анастрозол (Аримидекс), который применяется в дозе 1 мг в сутки.
К основным преимуществам ИА третьего поколения можно отнести:
высокую активность в ингибировании ароматазной активности;
высокую специфичность, отсутствует выраженное влияние на другие процессы стероидогенеза;
оральный прием;
100% биодоступность после орального приема;
быстрое выведение из организма (короткий период полураспада 45 часов);
отсутствие аккумуляции препаратов и/или их метаболитов;
отсутствие активных метаболитов;
хорошую переносимость при ежедневном приеме в течение многих лет;
незначительное число и выраженность побочных эффектов;
безопасность и отсутствие серьезных противопоказаний.
Мощные селективные ИА третьего поколения применяются в качестве:
второй линии гормонотерапии распространенного рака молочной железы при прогрессировании заболевания после лечения тамоксифеном. В настоящее время они твердо заняли позицию прогестагенов, ранее применявшихся для этой цели, не только благодаря большей эффективности, но и меньшей токсичности;
первой линии терапии у женщин в постменопаузе с ЭР+ и/или ПР+ опухолями молочной железы;
адъювантной терапии при ранних стадиях рака молочной железы у женщин в постменопаузе, особенно в случае безуспешной терапии антиэстрогенами.
Результаты рандомизированных двойных-слепых исследований с высокой степенью достоверности (1-й уровень) свидетельствуют о том, что ИА обладают преимуществами перед тамоксифеном в отношении местного рецидива, метастазирования, рака второй молочной железы и длительности безрецидивного периода. Известно, что побочными эффектами при длительном использовании тамоксифена (оптимальная продолжительность терапии должна составлять 5 лет) могут быть приливы жара, кровяные выделения из половых путей, повышение риска рака эндометрия и саркомы матки, а также тромбозов и, возможно, цереброваскулярных заболеваний. Основным побочным эффектом ИА является боли в мышцах и суставах, а также, что особенно важно, повышение риска переломов.
Таким образом, активное внедрение в клиническую практику ИА расширяет возможности онкологов при лечении больных раком молочных желез в постменопаузе. Тем не менее, до сих пор остаются не ясными многие вопросы: 1. не определена оптимальная длительность адъювантного лечения; 2. последовательность их комплексного использования с тамоксифеном; 3. четко не очерчены группы больных, у которых предпочтительно использование ИА в зависимости от рецепторного статуса опухоли; 4. не проведено сравнительное исследование отдельных препаратов между собой; 5. не определены возможные «поздние» побочные эффекты (тромботические, когнитивные нарушения) и ряд других.
К сожалению, ИА для лечения рака молочных желез не применяются у молодых женщин, поскольку не «выключены» яичники. Однако, у них возможно использование этих препаратов на фоне аГн-РГ, в настоящее время ведутся такие исследования.
В последние годы появились работы, свидетельствующие об успешном использовании ИА при тяжелых рецидивирующих формах эндометриоза в качестве монотерапии или в комбинации с другими средствами у женщин в пременопаузе. Так в случае комбинированного использования ИА и гестагенов (норэтинодрона ацетата) в течение 6 месяцев у женщин с рецидивирующей формой эндометриоза и тяжелым болевым синдромом после безуспешного консервативного и хирургического лечения у большинства из них прекратились боли, а проявления эндометриоза при контрольной лапароскопии исчезли или значительно уменьшились. Приводится клинический случай 57-летней пациентки, страдающей ожирением, с рецидивом ретроцервикального и влагалищного эндометриоза после гистерэктомии и двухсторонней овариэктомии и тяжелым болевым синдромом. Назначение в послеоперационном периоде мегестрола ацетата оказалось неэффективным. Уже к концу 1-го месяца лечения Анастрозолом было отмечено значительное уменьшение болевого синдрома и размеров эндометриоидных очагов, а к 9-му месяцу терапии последние практически исчезли.
По-видимому, в ближайшем будущем ИА представят новое поколение средств для успешного лечения тяжелых рецидивирующих форм эндометриоза, будут разработаны режимы и дозы препаратов для такой терапии.
ИА и стимуляция овуляции.
В последние годы ИА стали применяться для индукции овуляции вместо кломифена цитрата (КЦ). Известно, что эстрогены, образующиеся в яичниках и локально в других органах и тканях, по типу отрицательной обратной связи ингибируют секрецию гонадотропинов (ГТ). Блокирование образования эстрогенов на всех уровнях способствует повышению секреции ГТ, стимуляции роста овариальных фолликулов и, в конечном счете, овуляции. Главным преимуществом ИА по сравнению с КЦ является отсутствие ингибирующего влияния на ЭР, не только в регулирующих центрах, но и на периферии — в яичниках и эндометрии. В результате не подавляется начальный рост фолликулов, повышается концентрация эстрогенов и ингибина, что в свою очередь, по принципу обратной связи приводит к снижению уровня ФСГ. Это служит профилактикой синдрома гиперстимуляции и многоплодной беременности. Наоборот, при применении КЦ, несмотря на достаточно высокий уровень эстрогенов, механизмы обратной связи не функционируют должным образом, поскольку ЭР в регулирующих центрах «заняты» КЦ. Что касается эндометрия, то после прекращения действия ИА, обладающих коротким периодом полураспада и назначаемых в раннюю фолликулиновую фазу сразу восстанавливается продукция эстрогенов, повышается чувствительность к ним эндометрия и отмечается его быстрый рост. Необходимая для полноценной нидации оплодотворенного плодного яйца и нормального развития беременности на ранних сроках достигается к началу лютеиновой фазы цикла. Как известно при применении КЦ отмечается достаточно высокий уровень овуляций (57-91%), однако частота наступления беременности гораздо ниже (20-40%). Полагают, что неудачи при использовании КЦ во многом определяются его антиэстрогенным влиянием на эндометрий (толщина может составлять 0,5 см). Кроме того, примерно 20-25% женщин с ановуляцией не чувствительны к КЦ. ИА обладают определенными преимуществами перед другими препаратами не только при лечении бесплодия у пациенток с гормональными нарушениями (СПКЯ, ановуляция), но и при эндометриозе.
Итак, применение ИА для индукции овуляции обеспечивает:
контролируемую овариальную гиперстимуляцию (можно использовать только ИА или в комбинации с ФСГ и аГн-РГ).
снижение дозы ФСГ, необходимой для адекватной овариальной гиперстимуляции;
улучшение ответа у женщин, у которых перед этим отмечался «бедный» ответ»;
повышение уровня имплантации.
снижение риска тяжелого синдрома гиперстимуляции;
предупреждение эндогенного раннего выброса ЛГ.
В результате чего, к преимуществам использования ИА для индукции овуляции по сравнению с другими препаратами можно отнести:
высокую частоту наступления беременности;
монофолликулярную овуляцию;
безопасность вследствие короткого периода полураспада и низкую частоту побочных эффектов;
снижение частоты многоплодной беременности;
снижение риска тяжелого синдрома гиперстимуляции;
относительно низкую стоимость;
удобство применения: оральный путь, различные режимы, включая возможность использования однократной дозы.
Таким образом, согласно данным литературы, ИА является более эффективной, относительно недорогой и безопасной альтернативой КЦ для индукции овуляции. Тем не менее, необходимы рандомизированные проспективные исследования для того, чтобы ИА рутинно использовались вместо КЦ, который до настоящего времени успешно применялся с этой целью. Необходима разработка оптимальных протоколов (монотерапия или комбинация с другими средствами) с указанием адекватных доз и четкой характеристикой пациенток, которым эти средства предпочтительны (нарушение овуляции, бесплодие неясного генеза, «бедный» ответ при использовании других методов и т.д.). В Лаборатории клинической эмбриологии ГУ НЦАГиП РАМН пока нет достаточного опыта применения ИА во вспомогательных репродуктивных технологиях и данных о преимуществах ИА перед КЦ.
Основным недостатком длительного использования ИА является подавление активности ароматаз во всех областях, включая те, где активность эстрогенов крайне важна, например, для поддержания нормальных процессов минерализации костной ткани. В связи с этим, при назначении этих препаратов следует учитывать индивидуальный и семейный риск развития остеопороза, при необходимости определить исходный уровень минеральной плотности костной ткани и назначить адекватное лечение. Кроме того, показано динамическое наблюдение за величиной этого показателя. По-видимому, научные исследования в будущем будут направлены на поиск ткане-специфических ИА по типу селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.