Аромазин или анастрозол что лучше

Материалы конгрессов и конференций

23-й ежегодный симпозиум «Рак молочной железы»

Сан Антонио, США, 2000 год

САН-АНТОНИО 2000: гормонотерапия рака молочной железы

В последние годы целый ряд новых гормональных агентов для лечения рака молочной железы (чистые антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов) интенсивно изучаются у женщин с гормонозависимыми опухолями. Эти препараты сравниваются с «золотым» стандартом тамоксифеном, а также друг с другом в больших клинических исследованиях.

Тамоксифен vs Анастрозол при диссеминированном раке молочной железы.

Сравнение эффективности ингибитора ароматазы анастрозола с тамоксифеном в качестве гормонотерапии первой линии проведено в двух больших мультицентровых исследованиях, имевших сходный дизайн: Европейском и Северо-Американском. [1,2]. Эти исследования продемонстрировали небольшое повышение эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном, а также увеличение времени до прогрессирования, особенно у больных с положительными рецепторами к эстрогену.

Аналогичные результаты получены также в исследовании испанских авторов, в котором анастрозол сравнивался с тамоксифеном при проведении гормонотерапии первой линии у больных с положительными рецепторами к эстрогену [3] (табл.4).

Таблица 4.
Анастрозол vs Тамоксифен: Барселонское исследование.

9 мес.

Полученные данные свидетельствуют о существенной активности анастрозола у больных с прогрессированием на фоне приема тамоксифена и наоборот. Это несомненно является обнадеживающим для больных с гормоночувствительными опухолями молочной железы. Однако, проведение перекреста не позволяет сделать вывод о том, какой же из двух препаратов обеспечил улучшение выживаемости в этих исследованиях.

При среднем сроке наблюдения 2 года никаких существенных изменений содержания холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, а также триглицеридов не было отмечено ни среди больных, принимавших тамоксифен, ни в группе пациенток, принимавших анастрозол [5].

Летрозол в сравнении с Тамоксифеном при лечении распространенного и раннего рака молочной железы.

Второй ингибитор ароматазы летрозол также является объектом пристального внимания исследователей. Результаты двух больших исследований представлены компанией Новартис. В первом (двойном слепом, перекрестном) сравнивалась эффективность летрозола и тамоксифена при проведении гормонотерапии первой линии у больных в менопаузе с положительными или неизвестными рецепторами [6]. Полученные результаты представлены в табл. 6.

Таблица 6.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном при распространенном раке молочной железы.

В этом исследовании летрозол обеспечивал лучшую непосредственную эффективность и более продолжительное время до прогрессирования по сравнению с тамоксифеном. Данные относительно выживаемости отсутствуют. Оба вида лечения переносились больными сравнительно хорошо. Летрозол оценен в сравнении с тамоксифеном также у больных в менопаузе с ранним раком молочной железы [7]. В исследование включались больные, которым планировалось органосохраняющее лечение, с гормонозависимыми опухолями. Продолжительность неоадъювантной гормонотерапии составляла 4 мес., после чего больные подвергались хирургическому лечению. Полученные результаты представлены в табл. 7.

Таблица 7.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном в качестве предоперационной гормонотерапии рака молочной железы.

В целом не было выявлено каких-либо существенных различий в частоте объективных эффектов или времени до прогрессирования между фулвестрантом и анастрозолом. Небольшое различие в длительности эффекта было отмечено в Северо-Американском исследовании.

Экземестан в сравнении с Тамоксифеном в качестве первой линии терапии диссеминированного рака молочной железы.

Экземестан в отличие от анастрозола и летрозола имеет стероидную структуру и необратимо блокирует ароматазу. Сравнение эффективности экземестана и тамоксифена проведено в рамках рандомизированного исследования, в котором приняли участие больные диссеминированным раком молочной железы в менопаузе с положительными РЭ и/или РП [10]. Основные результаты исследования приведены в табл. 9.

Таблица 9.
Экземестан vs Тамоксифен при диссеминированном раке молочной железы.

В этом исследовании экземестан продемонстрировал лучшие непосредственные результаты лечения по сравнению с тамоксифеном.

Экземестан в неоадъювантной терапии местно-распространенного рака молочной железы. Роль экземестана в предоперационной терапии рака молочной железы оценена в небольшом исследовании II фазы [11], в которое включены 13 больных постменопаузального возраста с РЭ+. Участницы исследования получали экземестан в суточной дозе 25 мг в течение 3 месяцев перед хирургическим лечением. В среднем отмечено уменьшение опухолевой массы на 85%, и 83% больных ответили на лечение. В результате изучения биоптатов молочных желез было показано, что экземестан снижает циркуляцию периферических и синтез внутриопухолевых эстрогенов.

Итак, несколько рандомизированных исследований были посвящены сравнению тамоксифена и ингибиторов ароматазы в первой линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы у больных в менопаузе. В целом, ингибиторы ароматазы отличались более благоприятным спектром токсичности по сравнению с тамоксифеном. В большинстве исследований ингибиторы ароматазы продемонстрировали сравнимую с тамоксифеном, а иногда и превосходящую его эффективность. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы ароматазы могут рассматриваться, наряду с тамоксифеном, как препараты выбора для лечения больных постменопаузального возраста с РЭ+, правда пока нет четких данных об улучшении выживаемости при использовании ингибиторов ароматазы. Нерешенным остается и вопрос об оптимальной последовательности назначения ингибиторов ароматазы и тамоксифена.

Выключение функции яичников или химиотерапия в качестве адъювантного лечения.

Возрождается интерес к проблеме аменореи/овариоэктомии у женщин пременопаузального возраста с гормонозависимой болезнью. Полагают, что эффект адъювантной химиотерапии частично реализуется через индуцируемую аменорею; исследования по изучению этой проблемы признаны сегодня приоритетными [12]. В частности, в исследовании ZEBRA с участием пациенток пременопаузального (

Источник

Новейшие исследования гормональной терапии распространенного РМЖ. Пришло ли время пересмотреть стандарты? III Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи». Сателлитный симпозиум компании «АстраЗенека»

Прошлое и настоящее гормональной терапии распространенного рака молочной железы

Наиболее успешным считается лечение РМЖ с использованием антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы. После первых попыток терапии РМЖ эстрогенами и андрогенами возникла гипотеза блокады ER в клетках с помощью антиэстрогенов. Антиэстрогены конкурентно связываются с внутриклеточными ER, препятствуют димеризации рецепторов и тем самым тормозят эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и репликацию клеток. С утверждения в 1977 г. Агентством по контролю над качеством лекарственных препаратов и пищевых продуктов (Food and Drug Administration) тамоксифена, результаты эффективности которого впервые представил М. Cole в 1971 г., началась новая эра в лечении распространенного РМЖ. Минимальная по сравнению с прогестинами и другими препаратами токсичность определила выбор в пользу тамоксифена. Однако эффективность всех таргетных препаратов, в частности тамоксифена, зависит от повышенной экспрессии молекулярной мишени.

Отсутствие перекрестной резистентности и различный механизм действия фулвестранта, тамоксифена и нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозола, летрозола) создают уникальную возможность для широкого применения чистых антиэстрогенов у больных РМЖ. Установлено, что пациентки, отвечающие на терапию фулвестрантом, сохраняют чувствительность к последующей эндокринотерапии.

Таким образом, Фазлодекс® является наиболее предпочтительной опцией в монотерапии больных гормонозависимым РМЖ. При этом внутримышечное введение препарата один раз в месяц позволяет лучше контролировать лечение. Благоприятный профиль безопасности и переносимость Фазлодекса позволяют больным РМЖ сохранять приемлемое качество жизни, что наряду с увеличением продолжительности жизни является одной из основных целей терапии.

Гормональная терапия первой линии. Результаты исследования III фазы FALCON

В группе фулвестранта медиана ВБП составила 23,4 месяца, в группе анастрозола – 13,1 месяца, медиана общей выживаемости (ОВ) – 54,1 и 48,4 месяца соответственно (рис. 1).

Максимальный клинический эффект от использования фулвестранта в первой линии терапии гормонозависимого РМЖ наблюдался у пациенток без висцеральных метастазов. Эти данные послужили основанием для проведения исследования FALCON (III фаза) – крупного международного многоцентрового исследования с участием 462 больных РМЖ из Северной и Южной Америки, Европы, Азии и Африки (средний возраст – 62–64 года). Перед исследователями стояла задача подтвердить результаты исследования FIRST. Чтобы установить превосходство фулвестранта перед анастрозолом в терапии первой линии при ER+/HER2-негативном метастатическом РМЖ у женщин в менопаузе, ранее не получавших эндокринной терапии, из группы анастрозола исключили больных, ранее применявших ингибиторы ароматазы в адъювантном режиме.

Первичной конечной точкой исследования была ВБП, вторичными – ОВ, продолжительность объективного ответа, ожидаемая продолжительность клинически значимого эффекта, качество жизни, безопасность.

Больных рандомизировали на две группы, одна из которых (n = 230) получала фулвестрант (500 мг внутримышечно в 1-й, 14-й, 28-й день, с последующим введением каждые 28 дней), другая (n = 232) – анастрозол (1 мг ежедневно, длительно). Не исключалось и назначение химиотерапии.

Критериями включения были постменопауза, местнораспространенный или метастатический РМЖ, гистологическое подтверждение ER+/HER2-негативного рака, функциональный статус 0–2, более одного измеряемого или неизмеряемого очага, а также не более одной линии химиотерапии. Критерии исключения: эндо­кринная терапия РМЖ в анамнезе, системная заместительная гормонотерапия с использованием эстрогенов менее чем за шесть месяцев до рандомизации, наличие угрожающих или висцеральных метастазов, лучевая терапия менее чем за 28 дней до начала исследования. В обеих группах отмечалась достаточно высокая частота больных с висцеральными поражениями (в группе фулвестранта – 135, группе анастрозола – 119). Медиана ВБП в группе фулвестранта составляла 16,6 месяца, в группе анастрозола – 13,8 месяца (p = 0,0488). Риск прогрессирования на фоне терапии фулвестрантом был на 20% ниже, чем при использовании анастрозола (рис. 2).

При подгрупповом анализе показатель ВБП у больных, к началу лечения не имевших метастатического поражения печени и легких, достигал 22,3 и 13,8 месяца соответственно.

Результаты исследования показали статистически и клинически значимое преимущество фулвестранта перед анастрозолом в группе больных РМЖ без висцеральных метастазов. Риск прогрессирования в группе фулвестранта был на 41% ниже, чем в группе анастрозола.

Кроме того, анализ показателей ожидаемой ОВ пациенток без висцеральных метастазов (31% событий) в группе фулвестранта продемонстрировал тенденцию к снижению риска смерти.

Качество жизни пациенток в группах было сопоставимым. Профиль нежелательных явлений на фоне применения фулвестранта и анастрозола соответствовал известным данным о профиле безопасности этих препаратов. Различий между группами в отношении частоты серь­езных нежелательных явлений и отмены терапии из-за развития нежелательных эффектов не выявлено. Среди нежелательных явлений чаще встречались артралгия (16,7% – в группе фулвестранта, 10,3% – в группе анастрозола) и приливы (11,4 и 10,3% соответственно).

В заключение профессор М.М. Константинова подчеркнула, что к 2016 г. получены новые данные об эффективности фулвестранта в первой линии терапии пациенток в менопаузе с ER+/HER2-негативным метастатическим РМЖ, ранее не получавших гормонотерапии. В исследовании FALCON (III фаза) эффективность фулвестранта 500 мг в первой линии терапии в отношении ВБП и ОВ превосходила таковую анастрозола. Фулвестрант характеризуется низкой токсичностью, хорошей переносимостью и не снижает качество жизни больных. Преимущество фулвестранта 500 мг наиболее выражено у пациенток с невисцеральными метастазами.

Предпосылки к различиям в эффективности препаратов гормональной терапии

По словам заведующего отделом биологии опухолевого роста Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Петрова, д.м.н., профессора кафедры онкологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, руководителя кафедры медицинской генетики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, члена-корреспондента РАН Евгения Наумовича ИМЯНИТОВА, эстрогены стимулируют пролиферацию эпителия молочной железы, воздействуя на рецепторы. Первым селективным модулятором ER стал препарат тамоксифен, а также его аналоги. Препараты, относящиеся к селективным модуляторам, инактивируют ER посредством связывания. Однако, согласно результатам клинических исследований эффективности тамоксифена, связывание с рецептором не всегда приводит к инактивации ER-каскада. Например, в популяции больных РМЖ, у которых обнаружена активация онкогена HER2, тамоксифен неэффективен. Кроме того, в ходе лабораторных экспериментов наблюдалось парадоксальное увеличение активности ER. В результате последующего широкомасштабного внедрения тамоксифена в клиническую практику удалось установить ограничения по его применению, что стимулировало разработку новых антиэстрогенных препаратов.

Ингибиторы ароматазы были разработаны для предотвращения синтеза эндогенных эстрогенов у женщин в пост- и пременопаузальном периоде со сниженной овариальной функцией. Ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол, эксеместан) оказывают сопоставимое клиническое действие и превосходят по эффективности тамоксифен в эндокринотерапии у женщин в постменопаузальном периоде с гормонозависимым РМЖ. В ряде случаев независимо от применяемых антиэстрогенных препаратов злокачественные опухоли молочной железы становятся рефрактерными к торможению действия эстрогена. Главной причиной гормональной резистентности клеток РМЖ считается функциональная инактивация гена ER.

Иными словами, применение тамоксифена не всегда сопровождается эффективным угнетением ER-каскада, присутствует также парадоксальный активирующий эффект ER. При наличии активированной киназы препарат способствует фосфорилированию рецепторов. Именно поэтому тамоксифен неэффективен в лечении HER2-позитивного РМЖ. Препарат вызывает активацию пролиферативного каскада. В свою очередь под действием ингибиторов ароматазы возможна эстрогеннезависимая активация ER.

Современные подходы к эндо­кринотерапии гормонозависимого РМЖ рассматривают сигнальный каскад эстрогенов как мишень. При этом максимальную противоопухолевую эффективность демонстрируют препараты, воздействующие на ER, а не на механизмы их активации.

В то время как механизм действия тамоксифена основан на антагонизме с ER, фулвестрант оказывает прямое разрушающее воздействие на ER. Тамоксифен действительно препятствует эстрогензависимой активации рецепторов, но в ответ на стимуляцию киназы рецептора провоцирует эту активацию. Ингибиторы ароматазы не влияют на киназную активацию рецепторов. В отличие от ингибиторов ароматазы фулвестрант подавляет как эстрогензависимую, так и эстрогеннезависимую активацию ER. Соответственно тамоксифен и ингибиторы ароматазы эффективны только в отношении отдельных компонентов сигнального каскада ER.

Профессор Е.Н. Имянитов отметил, что в отличие от других способов эндокринной терапии фулвестрант полностью блокирует активацию ER, их димеризацию и перенос в ядро клетки, тем самым подавляет все ER-опосредованные сигналы.

В клинических исследованиях эффективность фулвестранта превышала таковую других антагонистов каскада ER.

11 мая 2017 г. фулвестрант зарегистрирован на территории Российской Федерации в качестве первой линии эндокринной терапии распространенного РМЖ.

Пришло ли время изменить парадигму гормональной терапии рака молочной железы?

Ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина, д.м.н. Марина Борисовна СТЕНИНА обратила внимание аудитории на то, что РМЖ занимает в России первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин. Рациональная гормонотерапия пациенток с гормонозависимым РМЖ с использованием современных эффективных и безопасных препаратов способствует увеличению выживаемости, поддержанию приемлемого качества жизни.

При выборе варианта эндокринной терапии РМЖ следует учитывать предшествующую гормонотерапию, функцию яичников, профиль токсичности, сопутствующую патологию и биологические особенности опухоли.

Эффективность основных методов гормонотерапии при РМЖ изучали в ряде рандомизированных клинических исследований. Так, в исследовании FALCON (III фаза) перед учеными стояла задача подтвердить преимущество фулвестранта перед анастрозолом в отношении ВБП у больных местнораспространенным или метастатическим гормонозависимым РМЖ, не получавших ранее гормонотерапии. Максимальная эффективность терапии наблюдалась среди больных РМЖ с мягкотканными, костными метастатическими очагами и отсутствием висцеральных метастазов. В исследовании FALCON у больных без висцеральных метастазов показатели безрецидивной выживаемости на фоне лечения фулвестрантом составили 22,3 месяца.

Анализ данных продолжительности ВБП в зависимости от характера метастазирования, основанный на результатах сравнительных исследований эффективности фулвестранта и анастрозола (FIRST и FALCON), продемонстрировал несомненное преимущество фулвестранта в группе больных без висцеральных метастазов.

Согласно данным исследований, терапия метастатического РМЖ фулвестрантом значительно улучшает контроль заболевания без ущерба для здоровья больных, предупреждает прогрессирование заболевания, сохраняя при этом качество жизни. На основании полученных данных Минздрав России зарегистрировал новые показания для применения фулвестранта (Фазлодекс®). Препарат рекомендован для лечения местнорас­пространенного или метастатического ER-положительного РМЖ у женщин в постменопаузе, не получавших эндокринной терапии, а также при рецидиве во время или после проведения адъювантной эндокринной терапии либо при прогрессировании заболевания на фоне гормонотерапии.

Таким образом, сегодня Фазлодекс® на законных основаниях занимает лидирующую позицию в первой линии терапии метастатического ER-положительного РМЖ.

По словам докладчика, в настоящее время проводятся активные исследования ингибиторов циклинзависимых киназ. Включение препаратов этого класса в схему эндокринной терапии РМЖ позволит задерживать формирование резистентности к антагонистам сигнального каскада эстрогенов.

Как известно, рак характеризуется потерей контроля над клеточным циклом. Регуляция клеточного цикла осуществляется белками – циклинами. Их роль заключается в активации ферментов, так называемых циклинзависимых киназ (cyclin-dependent kinases, CDK). Гиперактивация CDK4/6 характерна для множества злокачественных опухолей, в том числе ER-положительного РМЖ, и приводит к утрате пролиферативного контроля.

Палбоциклиб – пероральный ингибитор CDK4/6 препятствует синтезу ДНК путем ареста перехода клетки из G1 в S фазу, in vivo наиболее эффективно угнетает рост клеточных линий люминального РМЖ.

Таким образом, в исследовании PALOMA палбоциклиб статистически значимо увеличивал медиану ВБП у больных метастатическим РМЖ. В сочетании с летрозолом в первой линии гормонотерапии и фулвестрантом во второй палбоциклиб продемонстрировал преимущества.

Как отметила М.Б. Стенина, анализ результатов исследований показывает необходимость совершенствования критериев отбора больных для того или иного метода лекарственной терапии РМЖ. Отвечая на вопрос о необходимости изменения парадигмы гормонотерапии, докладчик подчеркнула, что сегодня подходы к гормонотерапии пациенток с РМЖ основываются не только на знании закономерностей патогенеза и течения болезни, но и на доказательной базе, сформированной по результатам клинических исследований.

В настоящее время новые показания для применения фулвестранта расширяют возможности лечения женщин в постменопаузе с ER-положительным местнораспространенным или метастатическим РМЖ на ранних этапах.

Фулвестрант (Фазлодекс®, компания «АстраЗенека») – представитель нового класса стероидных антиэстрогенов, ингибирующих пролиферативные эффекты эстрогенов на чувствительные ткани. По сравнению с нестероидными антиэстрогенными препаратами и другими модуляторами экспрессии ER фулвестрант характеризуется более высокой аффинностью к ER. Препарат действует как высокоселективный антагонист ER, полностью блокирует эффекты эстрогенов и не проявляет при этом эстрогеноподобной активности. Фазлодекс® отличают благоприятный профиль безопасности, хорошая переносимость и отсутствие серьезных побочных реакций. Препарат способствует повышению общей выживаемости, отдаляет сроки прогрессирования заболевания и позволяет сохранить больным метастатическим РМЖ качество жизни.

Источник