Артиллерия или актемра что лучше
Актемра: побочные действия, инструкция по применению
«Актемра» – препарат, использующийся для лечения запущенных форм ревматоидного артрита. Выпускается в виде раствора, который разбавляется 0,9% раствором хлорида натрия и вводится внутривенно (с капельницей). В настоящий момент найти это лекарство сложно, а стоит оно порядка 15000-20000 рублей и выше, что связанно с повышенным спросом из-за коронавирусной инфекции.
Упаковывается в картонные пачки по 1 или 4 флакона в каждой. Рабочий раствор представлен бесцветной жидкостью, обладающей свойствами опалесценции (рассеяние света крупными частицами).
Препарат продается только при наличии рецепта. Он хранится в холодильнике (темное место, температура в диапазоне от 2 до 8 градусов). Замораживание запрещается. Доступ детей следует исключить. Срок годности при сохранении целости тары составляет 2,5 года с даты производства.
Показания и противопоказания
Препарат используется для лечения ревматоидного артрита в средних и запущенных стадиях. Его используют в качестве монотерапии, а также в сочетании с таким средством, как «Метотрексат» и другими противовоспалительными лекарствами.
Есть несколько абсолютных противопоказаний, при которых прием «Актемры» исключается:
активная стадия развития инфекционных патологий, в том числе туберкулеза (предварительно нужно пройти флюорографию для определения скрытого туберкулеза);
повышенная чувствительность к действующему веществу препарата или его дополнительным компонентам;
иммунизация ослабленной вакциной (живыми вирусами, бактериями, другими инфекционными агентами);
период беременности, грудного вскармливания (на любом этапе).
С осторожностью прием возможен при наличии таких патологий:
рецидивирующая инфекция (хроническое течение);
сахарный диабет, дивертикулит и другие патологии, которые могут спровоцировать развитие инфекции;
Передозировка раствора не допускается. Нарушение было зафиксировано в одном случае. Пациент использовал раствор в количестве 40 мг/кг тела, причем в его случае побочных эффектов не возникло. У здоровых добровольцев, которым поставили раствор в количестве 28 мг/кг, наблюдались симптомы нейтропении (сопровождается повышенным риском развития инфекций).
Побочные эффекты
В большинстве случаев прием препарат не дает побочных действий. Но иногда наблюдаются такие проявления:
инфекционное поражение верхних дыхательных путей;
зуд, сыпь, реже крапивница;
При возникновении побочных эффектов необходимо прекратить прием препарата и провести лечение. Если состояние ухудшилось, следует обратиться за неотложной медицинской помощью.
Инструкция по применению «Актемра»
Раствор ставят в виде внутривенного укола или в виде капельницы в течение 60 минут, максимум раз в месяц. Препарат разводят до общего объема 100 мл с использованием физиологического раствора 0,9% хлорида натрия. Для этого необходимо обработать поверхность кожи спиртом или другим антисептиком.
При приготовлении раствора действуют по такой инструкции:
Отмеряют необходимое количество препарата в количестве 0,4 мл на 1 кг массы тела.
Берут одноразовый шприц и отбирают 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия.
Другим одноразовым шприцем отмеряют раствор препарата «Актемра».
После этого смешивают рабочий раствор с раствором хлорида натрия.
Тщательно перемешивают, аккуратно переворачивая пакет вверх и вниз. При этом важно избегать пенообразования, проверять содержимое пакета (визуально) на отсутствие каких-либо частичек, взвеси.
Также нужно убедиться в том, что раствор бесцветен либо имеет слабую светло-желтую окраску.
Переворачивают пакет и ставят капельницу.
Лекарственное взаимодействие и особые указания
«Актемру» с осторожностью используют совместно с препаратами, которые маркируются обозначением CYP. Также применение «Актемры» требует внимательного контроля за пациентами, которые используют или ранее использовали такие средства:
препараты на основе бензодиазепина.
Поскольку «Актемра» ослабляет терапевтический эффект этих средств, может понадобиться увеличение дозировки (по согласованию с врачом). Также важно понимать, что действующее вещество «Актемры» (тоцилизумаб) выводится медленно, поэтому его косвенное воздействие на организм может сохраняться в течение нескольких недель после полной отмены.
Прием средства во время беременности и лактации нежелателен, поскольку оно может повлиять на иммунную систему ребенка, особенности внутриутробного развития.
«Актемра»: цена, аналоги, отзывы
«Актемра» продается по цене 67000 рублей за 4 шприца. В отдельных случаях возможно снижение цены до 15000-20000 рублей за то же количество. Столь высокая цена связана с резким увеличением спроса на фоне коронавирусной инфекции (капельницы ставят пациентам, зараженным COVID-19). При этом приобрести средство сегодня можно далеко не в каждой аптеке.
Аналогами препарат являются:
«Зенапакс» – раствор для инфузий, действующим веществом является даклизумаб;
«Иларис» – раствор для инфузий, действующим веществом является канакинумаб.
Отзывов о препарате «Атемра» в сети практически не найти. Лекарство относится к средствам нового поколения, поэтому некоторые пациенты и врачи связывают с ним определенные надежды.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование
1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 40» ДЗМ, Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва, Россия
Для корреспонденции: Жуков Александр Александрович — заведующий терапевтическим отделением ГБУЗ ГКБ № 40 ДЗМ, Москва, Россия; e-mail: zhukovaa2257@gmail.com
Для цитирования: С.С. Бобкова, А.А. Жуков, Д.Н. Проценко, В.В. Самойленко, И.Н. Тюрин. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;1:69–76. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-1-69-76
Реферат
Цель исследования. Сравнение эффективности и безопасности препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 тяжелого течения.
Материалы и методы. В одноцентровое наблюдательное ретроспективное когортное исследование включены три группы пациентов с однократным введением тоцилизумаба (200 пациентов), левилимаба (100 пациентов) и олокизумаба (100 пациентов). Исходно оценивались содержание С-реактивного белка, объем поражения паренхимы легких по данным компьютерной томографии (КТ). Конечными точками выбраны развитие сепсиса и летальный исход.
Результаты. Включенные в анализ пациенты всех трех групп сопоставимы по демографическим характеристикам и основным исходным параметрам. При сравнительном анализе клинических исходов в группах было выявлено статистически незначимое увеличение риска развития сепсиса и наступления летального исхода в группе левилимаба по сравнению с группами тоцилизумаба и олокизумаба. При сравнении числа летальных исходов в зависимости от препарата не удалось выявить значимых различий (p = 0,259, точный критерий Фишера), как и при сравнении частоты случаев сепсиса в зависимости от введенного препарата (p = 0,587, точный критерий Фишера). При анализе пациентов, получивших тоцилизумаб, не выявлено значимых различий при подкожном (п/к) и внутривенном (в/в) введении (p = 0,293, точный критерий Фишера). Шансы сепсиса в группе п/к введения тоцилизумаба были ниже в 2,28 раза по сравнению с группой в/в введения; различия шансов не были статистически значимыми: отношение шансов (ОШ) равнялось 0,44; 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) составил 0,1–1,88.
Заключение. Применение у пациентов с тяжелым течением COVID-19 разных препаратов моноклональных антител против ИЛ-6 не выявило достоверных различий в летальных исходах между тоцилизумабом, левилимабом и олокизумабом. Выявленные различия между препаратами в частоте развития сепсиса и летального исхода требуют дальнейших рандомизированных контролируемых исследований.
Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, SARS-CoV-2, COVID-19, цитокины, ИЛ-6, моноклональные антитела
Поступила: 15.02.2021
Принята к печати: 05.03.2021
Введение
У части больных COVID-19 (Сoronavirus disease 2019) заболевание сопровождается избыточным воспалительным ответом с выбросом большого количества провоспалительных цитокинов, что прямо коррелирует с выраженностью повреждения легких, развитием полиорганной недостаточности и неблагоприятным исходом [1–3]. Выявлены факторы неблагоприятного прогноза, связанные с феноменом «цитокиновой бури», содержанием С-реактивного белка и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [4–6]. В связи с этим стали активно применяться лекарственные средства супрессивной иммуномодуляции с прицельным блокированием цитокинов [7–9], в частности моноклональные антитела к ИЛ-6 и его рецепторам [10–14]. Опубликованные результаты клинических исследований RCT-TCZ-COVID, CORIMUNO, STOP-COVID [15–17] сходятся в том, что наиболее часто исследуемый представитель этой группы — тоцилизумаб — не имеет достоверной эффективности при легком и среднетяжелом течении COVID-19, но требуются дальнейшие исследования для оценки эффективности при тяжелом течении заболевания. Полученные результаты исследований не позволяют однозначно судить об эффективности и безопасности препаратов данной фармакологической группы, но появляется все больше данных о пользе у отдельных категорий больных [18–22]. Результаты исследований одного препарата нередко экстраполируются на всех представителей данного класса. Не обнаружено работ со сравнительным изучением эффективности и безопасности различных препаратов группы моноклональных антител к ИЛ-6 и его рецепторам у пациентов с COVID-19. Нами было проведено ретроспективное наблюдательное исследование по сравнению эффективности и безопасности трех препаратов моноклональных антител — тоцилизумаба, левилимаба и олокизумаба — при однократном введении у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19.
Цель исследования — сравнение эффективности и безопасности применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 тяжелого течения.
Материалы и методы
Одноцентровое ретроспективное обсервационное когортное исследование проведено в Городской клинической больнице № 40 Департамента здравоохранения города Москвы. В исследование включали пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19 (Сoronavirus disease 2019), госпитализированных в период с 01.12.2020 по 01.01.2021 в палатные отделения и получивших лечение одним из препаратов моноклональных антител: тоцилизумаб («Актемра»), левилимаб («Илсира») или олокизумаб («Артлегиа»). Пациенты были разделены на три группы в зависимости от получаемого препарата. Всем пациентам препараты вводились однократно в дозе 162 мг для тоцилизумаба подкожно или 400 мг для внутривенного введения, 324 мг п/к для левилимаба и олокизумаба. Для исходной оценки были использованы повышение С-реактивного белка выше рефересных значений [23, 24], а также эмпирическая визуальная шкала КТ (компьютерная томография). В качестве конечных точек были выбраны добавление в диагноз сепсиса (увеличение qSOFA более 3, SOFA [Sepsis-related Organ Failure] на 2 и более балла после введения исследуемых препаратов, прокальцитонин в плазме > 2,0 нг/мл) [45] и летальный исход. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы BioStat LE 7.3.0, StatTech v. 1.2.0 (ООО «Статтех», Россия). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера, проверка нормальности распределения количественных признаков осуществлялась с использованием критерия Шапиро—Уилка. Данные для количественных показателей представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (при нормальном распределении), медианы и межквартильного интервала (при отклонении распределения от нормального). Данные для качественных переменных представлены в виде абсолютных значений и доли в процентах. Медианы количественных показателей сравнивали с помощью U-критерия Манна—Уитни (при сравнении двух групп). Сравнение групп по качественным признакам проводилось с помощью точного критерия Фишера. Расчет отношения шансов (ОШ) проводился с помощью метода логистической регрессии. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5 %. У всех пациентов имелось информированное согласие на применение препаратов моноклональных антител и на использование персональных данных в научных целях.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ ГКБ № 40 ДЗМ.
Результаты исследования
Включенные в анализ пациенты всех трех групп были сопоставимы по возрасту и полу. Статистически значимых различий по среднему времени введения препарата от начала заболевания, объему поражения паренхимы легких, по данным КТ, содержанию С-реактивного белка до и через 24 ч после введения препаратов не выявлено (табл. 1).
Таблица 1. Основные характеристики пациентов в сравниваемых группах
Table 1. The main characteristics of patients in the compared group
Показатель
Тоцилизумаб п/к
Тоцилизумаб в/в
Левилимаб
Олокизумаб
Средний возраст, лет*
Время введения от момента госпитализации, сутки**
Степень поражения легких по эмпирической визуальной шкале (КТ)
СРБ до введения, мг/л**
СРБ через 24 ч после введения, мг/л**
* Результат представлен в виде: среднее значение ± стандартное отклонение.
** Результат представлен в виде медианы межквартильного интервала.
При анализе показателя «Летальный исход» в зависимости от введенного препарата (тоцилизумаб, олокизумаб, левилимаб) нам не удалось выявить значимых различий (p = 0,259, точный критерий Фишера для многопольных таблиц) (табл. 2). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера. Апостериорные сравнения выполнялись с помощью критерия χ 2 Пирсона с поправкой Холма.
Таблица 2. Анализ показателя «Летальный исход» в зависимости от введенного препарата
Table 2. Analysis of the “Lethal outcome” indicator depending on the injected drug
Препарат
Результат
Выписанные
Летальный исход
* В скобках приведена доля в процентах.
При оценке исхода «Сепсис» в зависимости от введенного препарата нам не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,587, точный критерий Фишера для многопольных таблиц) (табл. 3). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель ОШ с 95%-м доверительным интервалом (95% ДИ).
Таблица 3. Анализ показателя «Сепсис» в зависимости от введенного препарата
Table 3. Analysis of the “Sepsis” indicator depending on the of injected drug
Препарат
Результат
Нет сепсиса
Сепсис
Был проведен анализ показателя «Сепсис» в зависимости подкожного или внутривенного введения тоцилизумаба (табл. 4). При оценке показателя «Сепсис» в зависимости от пути введения тоцилизумаба не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,293, точный критерий Фишера). Шансы сепсиса в группе подкожного введения тоцилизумаба были ниже в 2,28 раза по сравнению с группой внутривенного введения тоцилизумаба, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ = 0,44; 95% ДИ 0,1–1,88). При оценке показателя «Летальный исход» в зависимости от пути введения, не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,279, точный критерий Фишера). Шансы скончавшихся в группе подкожного введения были ниже в 1,85 раза по сравнению с группой внутривенного введения, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ = 0,54; 95% ДИ 0,18–1,62) (табл. 5).
Таблица 4. Анализ показателя «Сепсис» в зависимости от пути введения тоцилизумаба
Table 4. Analysis of the “Sepsis” indicator depending way of injected drug tocilizumab
Путь введения
Результат
Нет сепсиса
Сепсис
Таблица 5. Анализ показателя «Летальный исход» в зависимости от пути введения тоцилизумаба
Table 5. Analysis of the indicator “Lethal outcome” depending on way of injection tocilizumab
Путь введения
Летальный исход
Выписанные
Скончавшиеся
Обсуждение
Проведен анализ эффективности и безопасности трех препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 и его рецепторам (тоцилизумаба, левилимаба и олокизумаба) при однократном введении у госпитализированных пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 в одноцентровом наблюдательном ретроспективном когортном исследовании [25].
Все три препарата входят во временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Минздрава РФ [44], однако в общемировой практике только тоцилизумаб для внутривенного ведения вошел в национальные рекомендации по лечению COVID-19 (Китай, Италия, Испания, Греция, Швейцария, Ирландия, Польша, Турция, Израиль, Япония, Египет, Иран и ряд других стран) [44–46].
Что касается применения тоцилизумаба для подкожного введения, то данный препарат неплохо зарекомендовал себя при лечении ревматоидного артрита [26], хотя для лечения осложнений противоопухолевой терапии модифицированными Т-клетками с химерным антигенным рецептором к CD19 (СAR-T) зарегистрирована только внутривенная лекарственная форма препарата [27]. При прямом сравнении внутривенного и подкожного введения тоцилизумаба, проведенном Kaminski et al., был сделан вывод о предпочтительности внутривенного пути [28]. Ряд исследователей изучали возможность приготовления раствора тоцилизумаба для внутривенного введения из препарата для подкожного введения [29]. В то же время некоторые авторы полагают, что применение тоцилизумаба в виде подкожного введения является эффективным методом лечения пациентов с COVID-19 [30–33]. Кроме того, было показано, что при подкожном применении тоцилизумаба отмечается улучшение показателей коагуляции независимо от типа тромбопрофилактики [34]. В отношении левилимаба и олокизумаба ситуация более сложная, т. к. работ, посвященных изучению эффективности и безопасности при COVID-19 крайне мало [35, 36].
В настоящей работе при применении всех трех препаратов наблюдалось статистически значимое снижение содержания С-реактивного белка через 24 ч после введения, при этом достоверных статистических различий между группами выявлено не было. Так, в исследовании, проведенном Potere et al., летальность в группе из 40 пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде однократного подкожного введения, составила 5 % [37]. В исследовании Malekzadeh et al. к концу периода наблюдения летальность в группе тоцилизумаба для подкожного введения составила 7 % [38]. Близкие результаты были получены в исследованиях, проведенных Guaraldi et al. и De Rossi et al. [39, 40]. Наибольший показатель летальности — 10,3 % был зарегистрирован в исследовании, проведенном Sciascia et al. [41]. Что касается олокизумаба, то пока в единственной опубликованной работе летальный исход наблюдался у 3,5 % пациентов [35]. Данных о летальности при применении левилимаба в открытых источниках не опубликовано. Таким образом, полученные в настоящей работе результаты соответствуют данным ранее проведенных исследований о летальности при применении препаратов моноклональных антител тел к ИЛ-6 и его рецепторам для подкожного введения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Существенным недостатком настоящего исследования является отсутствие контрольной группы — как результата обязательного следования валидным клиническим рекомендациям Минздрава РФ и приказу Департамента здравоохранения г. Москвы [44]. К недостаткам также можно отнести наличие только внутригоспитальной оценки пациентов и отсутствие на данный момент отдаленных результатов применения препаратов и исходов заболевания. В то же время учитывая расчетные показатели летальности, полученные на основании исходных характеристик, в 16–19 %, можно предположить, что применение данных препаратов является эффективным. Выявленные недостоверные различия в конечных точках исследования между препаратами требуют дальнейшего изучения [42, 43].
Выводы
Применение у пациентов с тяжелым течением COVID-19 разных препаратов моноклональных антител против ИЛ-6 не обнаружило достоверных различий в летальных исходах между тоцилизумабом, левилимабом и олокизумабом. Выявленные различия между препаратами в частоте развития сепсиса и летального исхода требуют дальнейших рандомизированных контролируемых исследований.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Бобкова С.С., Жуков А.А., Проценко Д.Н., Самойленко В.В., Тюрин И.Н. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Актемра
Состав
В 1 мл концентрата, рассчитанного для приготовления инфузионных растворов, содержится 20 мг действующего вещества тоцилизумаба и вспомогательные соединения: сахароза, полисорбат 80, додекагидрат и дигидрат натрия гидрофосфата, вода инъекционная.
Форма выпуска
Препарат Актемра реализуется во флаконах объемом 4/10/20 мл. В одной картонной пачке обычно находится 4 или 1 флакон. Сам концентрат представляет собой опалесцирующую бесцветную жидкость.
Фармакологическое действие
Актемра обладает иммунодепрессивным влиянием.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Тоцилизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам интерлейкина 6 (сокр. ИЛ-6) в человеческом организме и относится к подклассу иммуноглобулинов изотипу IgG1. В основе механизма действия лежит селективное связывание и подавление как растворимых, так и мембранных рецепторов на ИЛ-6.
Интерлейкин 6 – это показатель иммунного ответа, его — многофункциональный цитокин вырабатывают различные типы клеток, принимающие участие в паракринной регуляции, в патологических процессах и системных физиологических реакциях, например, активация Т-лимфоцитов, стимуляция выработки Ig, гемопоэза, белков острой фазы воспаления (стресс-белков) в печени. Так как Интерлейкин 6 вовлечен в патогенез заболеваний, воспалительных процессов, новообразований, то не следует исключать отрицательное воздействие тоцилизумаба, к примеру, на противоинфекционную или противоопухолевую защиту организма.
При ревматоидном артрите (РА) терапевтический эффект наблюдается спустя 0,5 года при использовании дозы 8 мг/кг и возникает в отношении всех критериев АКР (Американская коллегия ревматологов), включая количество отекших суставов, оценка болевого синдрома, общее улучшение, данные опросника HAQ, анализ С-реактивного белка. Ответ на лечение возникает быстро – со ІІ недели и усиливается в течение всей терапии, сохраняясь более 1,5 года.
Исследования показали, что доза тоцилизумаба 8 мг/кг при проведении монотерапии и в комбинации с БПВП + Метотрексат, дает статистически значимое (р
Передозировка
Был зафиксирован случай непреднамеренной передозировки препаратом. Пациент с множественной миеломой использовал дозу 40 мг/кг и нежелательных реакций не возникло. Здоровые добровольцы, согласившиеся однократно получить 28 мг/кг Актемры, столкнулись с развитием нейтропении, влияющей на снижение дозы.
Взаимодействие
Условия продажи
Актемра должна отпускаться по рецепту.
Условия хранения
Темнота, 2-8 °С (замораживать запрещено).
Дети не должны иметь доступ к флаконам с концентратом Актемра.
Срок годности
В оригинальной упаковке возможно хранение 2,5 года.
Детям
Не было получено данных о безопасности и эффективности использования тоцилизумаба у детей.
При беременности и лактации
Принято считать, что интерлейкин 6 не играет решающей роли во внутриутробном развитии или иммунной регуляции системы матери и плода, однако, взаимосвязь с использованием тоцилизумаба исключать нельзя.
Аналоги
Отзывы об Актемре
Найти отзывы достаточно сложно. Многих интересует данный препарат и они пытаются его достать. Об Актемре было упомянуто на центральном телевидении как о новейшем прогрессивном средстве при ревматоидном артрите. Это достаточно дорогое ЛС нового поколения, на которое многие возлагают серьезные надежды.
Цена Актемры, где купить
Купить Актемру 4 мл возможно по цене — около 45000 рублей.