Асептическое воспаление что это
Спондилит позвоночника
Специалисты ЦМРТ более 15 лет специализируются на диагностике и лечении заболеваний позвоночника. Читайте подробнее на странице Лечение позвоночника.
Спондилит позвоночника – общий термин дегенеративно-дистрофических изменений хронического характера. Характеризуется первичным разрушением костной ткани тел позвонков, деформацией и ограничением подвижности позвоночного столба, болевым синдромом. Условно разделен на два типа: специфический — полученный вследствие заражения острой инфекцией, и анкилозирующий или неспецифический, относящийся к проявлениям ревматизма.
Рассказывает специалист ЦМРТ
Дата публикации: 19 Мая 2021 года
Дата проверки: 19 Мая 2021 года
Содержание статьи
Причины спондилита
В большинстве клинических случаев возбудителем патологии специфического типа служат бактерии Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis или острые инфекционные болезни — туберкулез, ВИЧ, гонорея, тиф или сифилис. Причинами неспецифического типа признаны условно патогенные микроорганизмы, болезнь возникает при наличии сопутствующих обстоятельств.
Выявлены следующие факторы, провоцирующие или ускоряющие развитие заболевания:
Патология возникает из-за отсутствия лечения или несвоевременного обращения к врачу при воспалительных инфекционных заболеваниях. Реже возникает асептическое воспаление позвоночника, которое вызвано травмами и чрезмерными силовыми нагрузками при занятии спортом или тяжелой работе.
Симптомы
Симптоматика спондилита усиливается по мере прогрессирования заболевания, делится на первичные и вторичные признаки.
Ко вторичным относят развитие реактивности. Например, реактивный спондилит поясничного отдела позвоночника дает симптомы кифоза. Либо нарушением естественных изгибов, когда позвоночный столб принимает неестественно ровное положение, или укорачиванием длины позвоночника, возникновением горба.
Стремительное развитие гнойного спондилита дает быстро возникающую симптоматику от острых болей, повышенной температуры до интоксикации — тошноты, рвоты, головной боли, общей слабости.
Классификация
Патологию классифицируют в зависимости от патогенеза заболевания на специфический и неспецифический спондилит.
По локализации проявлений выделяют: спондилит шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника.
По характеру течения — медленно прогрессирующий, с обострениями, стремительный.
Как диагностировать
Для дифференцирования патологии используют:
Лабораторные исследования крови — общий анализ крови, посев на стерильность или ПЦР-тест для определения возбудителя;
МРТ — информативно при поражениях суставов, воспалении мягких тканей, показывает асептический спондилит поясничного отдела позвоночника на ранней стадии
При необходимости — биопсия тела пораженного позвонка или диска.
Асептический (небактериальный) спондилодисцит – в современном понимании это отек и не-бактериальное воспаление в двух соседних позвонках и расположенном между ними межпозвонковом диске. В настоящее время по данным зарубежных источников асептический спондилодисцит признаются одним из немногих заболеваний, имеющим доказанную взаимосвязь с болью в спине. Примерно у 40-42% людей, имеющих длительную боль в спине при проведении МРТ обнаруживается асептический спондилодисцит.
В англоязычной литературе эту патологию называют именем Майкла Модика (M. Modic), который в 1988 году классифицировал патологические изменения (Modic changes) в позвонках и межпозвонковых дисках на 3 типа: Modic изменения 1 типа (асептический спондилодисцит), Modic изменения 2 типа (жировое перерождение костного мозга позвонков), Modic изменения 3 типа (уплотнение и склероз позвонков).Все три типа рассматриваются как стадии одного и того-же процесса, в котором асептический спондилодисцит (Modic 1 типа) является начальной, острой стадией и больше всего связан с болью в пояснице, а жировое перерождение костного мозга и склероз позвонков рассматриваются как поздние стадии и характеризуются уменьшением болей, затиханием процесса воспаления и уменьшением отека костного мозга.Описанные изменения носят, как правило, локальный характер и не затрагивают большое количество позвонков, что отличает это заболевание от анкилозирующих спондилодисцитов (болезни Бехтерева). Так же, это состояние, как правило, развивается без какой либо видимой причины, что отличает его от посттравматического спондилодисцита (болезни Кюмеля-Вернея), туберкулезного спондилодисцита и спондилодисцита возникшего после операции по удалению грыжи межпозвонкового диска.
Причины возникновения асептического спондилодисцита
Причины возникновения асептического спондилодисцита до сих пор до конца не выявлены. Предполагают роль изменений осанки, нестабильности межпозвонковых сегментов, аутоиммунного процесса, медленной инфекции. Единственная теория, которая находит экспериментальное (ссылка на англоязычную статью) и практическое подтверждение, это теория, по которой отек и асептическое воспаление костного мозга позвонков возникают в результате нарушения венозного оттока, питания костного мозга в позвонках, повышения внутрикостного давления.
Проявления асептического спондилодисцита
Асептический спондилодисцит (Modic изменения позвонков 1 типа) проявляется болью в пояснице и\или нижних конечностях. Боль в пояснице сильная, ноющая, практически постоянная, усиливающаяся в положении лежа на спине, усиливающаяся при вставании с кровати и при наклонах. Так же боль в пояснице усиливается после ночного сна и после длительного пребывания в положении сидя (например, при вставании из машины или из рабочего кресла). Некоторое уменьшение боли в пояснице и ногах отмечается после разминки или прогулки.Как правило боль в пояснице беспокоит длительное время, находясь на одном уровне или прогрессируя. В 30-40% случаев после нескольких лет течения болезни боли самостоятельно уменьшается и практически полностью проходит.
Подобное улучшение объясняется переходом Modic изменении позвонков 1 типа (асептического спондилодисцита) в Modic изменения позвонков 2 типа (жировое перерождение костного мозга позвонков), которые относятся к стадии затухания процесса и выздоровления. В 60-70% случаев боли в пояснице при асептическом спондилодисците сохраняются длительное время (от 2 лет до нескольких десятилетий).
Кроме боли в спине иногда наблюдается отечность поясницы и ног. Других расстройств, таких как онемение и слабость в ногах, нарушения мочеиспускания и стула, повышение температуры тела, озноба как правило не наблюдается при асептическом спондилодисците.
Чем опасен асептический спондилодисцит
Кроме длительной, стойкой, плохо поддающейся лечению боли в спине асептический спондилодисцит может приводить к ускорению разрушения рядом расположенных межпозвонковых дисков. Поскольку питание межпозвонкового диска производится от прилегающих позвонков, то отек и воспаление в них (что и представляет из себя асептический спондилодисцит) приводит к нарушению питания межпозвонкового диска, его ускоренному разрушению и образованию в конечном итоге грыжи межпозвонкового диска.
Причем удаление вновь образовавшейся межпозвонковой грыжи не приносит облегчения, а через некоторое время грыжа возникает вновь, поскольку причина образования грыжи не была устранена. При асептическом спондилодисците (Modic изменении позвонков 1 типа) может возникать отек и сдавление рядом расположенных нервных корешков, что в свою очередь вызывает усиление боли, распространение ее на ногу и возникновению онемения и слабости в ноге.
Так же длительно текущая боль в спине, характерная для асептического спондилодисцита, может принимать центральный характер, то есть, «зацикливаться» в голове. Это еще более осложняет лечение боли в спине и собственно асептического спондилодисцита.
Диагностика асептического спондилодисцита
Асептический спондилодисцит (Modic изменения 1 типа) и другие изменения костного мозга позвонков (Modic изменения 2 и 3 типов) достоверно выявляются только при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ). Причем чем мощнее аппарат (1,5 тесла и выше), тем более точно происходит диагностика Modic изменений позвонков.
Modic изменения 1 типа (асептический спондилодисцит) на изображениях, полученных при проведении МРТ, характеризуются гипоинтенсивным сигналом в Т1 режиме, гиперинтенсивным сигналом в Т2 режиме и гиперинтенсивным сигналом в режимах с жироподавлением (STIR, T2-FS, Trim).
Modic изменения 2 типа (жировое перерождение костного мозга позвонков) характеризуются гиперинтенсивным сигналом в Т1 режиме, гиперинтенсивным сигналом в Т2 режиме и гипоинтенсивным сигналом в режимах с жироподавлением (STIR, T2-FS, Trim).
Modic изменения 3 типа (уплотнение и склероз позвонков) характеризуются гипо- или изоинтенсивным сигналом в режимах Т1, Т2 и режимах с жиропадавлением.
Лечение асептического спондилодисцита
Лечение асептического спондилодисцита и боли в спине, возникающей в этом случае, представляет сложную задачу. Проводимое стандартное лечение (обезболивающие и противовоспалительные препараты, миорелаксанты, противосудорожные, антидепрессанты, физиотерапия, массаж) не приносят должного эффекта и длительного улучшения самочувствия. Нейрохирурги зачастую отказываются от проведения операции, а проведенные операции не приносят должного эффекта. За рубежом для лечения асептического спондилодисцита применяют длительные курсы антибиотиков (длительностью до 1 года), стабилизирующие операции на позвоночнике (с применением металлокнструкций), введение противовоспалительных гормонов (глюкокортикоидов) в межпозвонковый диск, однако перечисленные методы лечения не приносят достаточно выраженного эффекта.
В нашей клинике для лечения асептического спондилодисцита и боли в спине успешно применяется методика внутрикостных блокад и внутрикостная терапия. Основным отличием данного метода лечения асептического спондилодисцита и боли в спине является адресное воздействие на очаг воспаления и отек костного мозга. Внутрикостные блокады уменьшают интенсивность асептического воспаления, снижают отек косного мозга позвонков, приводят к улучшению кровотока в позвонках, межпозвонковых дисках, нервных корешках и окружающих тканях. Описанные эффекты позволяют значительно снизить или полностью вылечить боль в спине. Под действием внутрикостных блокад и внутрикостной терапии Modic изменения позвонков 1 типа (асептический спондилодисцит) полностью переходят в Modic изменения позвонков 2 типа (жировое перерождение костного мозга позвонков), что свидетельствует о стабилизации процесса и его заживлении.
Асептическое воспаление что это
Г.В. Порядин (1), Ж.М. Салмаси (1), И.В. Кукес (2), А.Н. Казимирский (1), Ан.Б. Данилов (3, 4), Н.Б. Лазарева (2, 3), А.Б. Данилов (3, 4)
1) Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; 2) Международная ассоциация клинических фармакологов и фармацевтов, Москва, Россия; 3) Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 4) НКП по обеспечению эффективного сотрудничества специалистов в области медицины «Ассоциация междисциплинарной медицины», Москва, Россия
Введение
Классическое определение гласит: воспаление – это местная реакция организма на повреждение различной этиологии. Эта реакция направлена на локализацию зоны повреждения и состоит из нескольких последовательных стадий: альтерации, экссудации и пролиферации. Они включают несколько ключевых взаимосвязанных процессов: сосудистые реакции и активацию фагоцитирующих клеток за счет выделения медиаторов воспаления, таких как гистамин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, брадикинин и некоторые другие. Соответственно, классическая терапия воспалительных заболеваний ориентирована в первую очередь на применении препаратов, подавляющих синтез медиаторов воспаления или осуществляющих блокаду их рецепторов. С клинической точки зрения наиболее востребованы такие фармакологические группы, как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и антигистаминные средства.
Однако с расширением арсенала НПВП возросли знания о воспалительном процессе. Это позволяет несколько иначе оценить роль и механизмы развития воспаления в организме человека. Воспаление служит проявлением активации системы врожденного иммунитета с участием всех его клеток, а также включением гуморальных факторов. Далее при определенных обстоятельствах подключается и адаптивный (приобретенный) иммунитет. Среди гуморальных факторов важнейшее значение имеют такие медиаторы, как цитокины, оказывающие плейотропное (множественное) влияние на ткани.
В нормальных условиях после прекращения действия повреждающего фактора, а именно механического (асептическое воспаление) или микробного агента (инфекционное воспаление), реакция системы врожденного иммунитета на данное повреждение угасает и воспалительный процесс разрешается. Однако в случае нарушения работы в каком-то из элементов воспалительной реакции воспаление может сохраняться, а значит, оно трансформируется в хроническое с выраженной вторичной альтерацией тканей.
Поэтому вне зависимости от локализации воспалительного процесса, а также его этиологии – механических или инфекционных причин, основной задачей считается нейтрализация факторов, препятствующих разрешению воспаления. Результатом длительно персистирующего воспаления остается повреждение и гибель нормальной ткани. Поэтому важна комплексная фармакотерапия воспалительного процесса, в которой будут применяться препараты, воздействующие на клетки врожденного иммунитета.
Базовые принципы работы иммунной системы при асептическом и инфекционном воспалении: потенциальные точки для фармакотерапии
Реализация врожденного иммунитета осуществляется его клетками и гуморальными факторами. К гуморальным факторам относятся белки системы комплемента, лизоцим, некоторые белки ответа острой фазы и ряд других протеинов сыворотки крови. Основные клетки системы врожденного иммунитета и их главные функции представлены в таблице.
Если мы говорим об инфекционном воспалении, то распознавание патогенов клетками врожденного иммунитета происходит посредством рецепторов, расположенных на мембране этих клеток. Наиболее важные рецепторы к патогенассоциированым структурам – это Toll-like-рецепторы, рецепторы к маннозе, а также scavenger-рецепторы. При повреждении ткани клетки врожденного иммунитета транспортируются в зону нарушения гомеостаза и обеспечивают нейтрализацию патогена.
К сожалению, процесс нейтрализации патогена часто сопровождается вторичной альтерацией здоровой ткани в зоне поражения, что приводит к ее значительному повреждению и гибели. В случае инфекционного воспаления активаторами клеток врожденного иммунитета являются компоненты бактериальной стенки или белки вириона (при вирусной инфекции). В случае асептического воспаления активация моноцитов и нейтрофилов происходит за счет естественных антимикробных веществ – продуктов повреждения клеток. Ключевой момент в снижении активности приобретенного иммунитета – естественное уменьшение количества и ослабление активности иммунных клеток, связанное с процессом апоптоза (естественная программа гибели клеток).
Если системе врожденного иммунитета не удалось нейтрализовать микробный агент, активированные макрофаги и дендритные клетки, выступая в роли антигенпрезентирующих клеток, стимулируют запуск адаптивного иммунитета. Иммунный ответ развивается не ранее 7–10-го дня после первичного контакта с антигеном. В развитии адаптивного иммунитета ведущую роль играют лимфоциты (Т-клетки). При преобладании Т-хелперов (CD4+- лимфоцитов) 1-го типа происходит активация клеточного иммунитета с последующей активацией цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), а при преобладании Т-хелперов 2-го типа происходит активация В-лимфоцитов с их последующей трансформацией в плазматические клетки и запуском синтеза иммуноглобулинов.
Поэтому в настоящее время мы можем определенно сказать, что вне зависимости от локализации воспалительного процесса и его этиологии ключевой задачей контроля за разрешением воспаления остается влияние на клетки врожденного иммунитета, а именно их своевременное торможение, а также воздействие на дифференцировку Т-клеток для выхода из провоспалительного фенотипа.
Применение знаний о воспалительных процессах при фармакотерапии заболеваний опорно-двигательного аппарата на примере остеоартрита суставов. Рассмотрение модели асептического воспаления
Остеоартрит (ОА) – наиболее распространенная форма артрита, которая представляет собой хроническое и болезненное заболевание синовиальных суставов, чаще всего коленей, бедер и рук. Самый распространенный симптом ОА – боль.
ОА долгое время считался квинтэссенцией дегенеративного поражения суставов, при котором совокупность механической нагрузки и общий процесс старения вызывают разрушение хряща и негативное ремоделирование кости, что в итоге приводит к дисфункции сустава.
В последние годы мы все отчетливее представляем процессы, которые не видны клиницистам «на поверхности» воспалительного процесса, но точно вызваны с прогрессированием ОА. Эти процессы напрямую связаны с активацией иммунных клеток, участвующих в воспалении. Эти клетки в свою очередь активируются специальными медиаторами воспаления – цитокинами. При участии отдельных цитокинов процесс идет и в обратную сторону, вызывая затухание воспаления. Далее рассмотрим процессы развития воспаления и механизмы формирования дегенеративных процессов.
Во время повреждения ткани особая молекула, DAMP (damage associated molecular pattern, или молекулярный паттерн, связанный с повреждением), подает сигнал иммунным клеткам, чтобы те в свою очередь мобилизовались для защиты и восстановления тканей. К сожалению, такой процесс передачи сигналов может удлиняться во времени и происходит гиперактивация иммунных клеток. Они в свою очередь начинают усиленное высвобождение провокаторов воспаления – цитокинов. Фактически высокая концентрация цитокинов и приводит к повреждению здоровой ткани и ее дальнейшему разрушению [1, 2].
Источником цитокинов служат клетки врожденного иммунитета – макрофаги и тучные клетки. Тучные клетки регулируют проницаемость сосудов, и именно они играют решающую роль в воспалении суставов при ОА за счет привлечения в очаг воспаления цитотоксичных лейкоцитов [3]. Избыточное количество активированных лейкоцитов и создает дополнительный негативный цитокиновый фон.
Далее к процессу воспаления подключаются макрофаги. Они являются еще одним источником провоспалительных цитокинов [4]. Интересен тот факт, что макрофаги могут выступать и в качестве противовоспалительного агента. Они служат источником трансформирующего фактора роста β (TGF-β), который усиливает восстановление хряща [5].
Определенная важная роль в провоспалительной модели отводится NK-клеткам (natural killers – естественным киллерам). Они секретируют ферменты протеазы (гранзимы типа A и B), стимулируют гибель клеток ткани путем апоптоза. Кроме того, NK-клетки способны синтезировать провоспалительные цитокины: фактор некроза опухолевых клеток α (TNF-α) и интерлейкины IL-1 и IL-6.
Активация системы врожденного иммунитета через презентацию антигена может активировать адаптивный иммунитет. В этом случае в организме начинают синтезироваться антитела классов IgM и IgG либо цитотоксические Т-лимфоциты. При развитии аутоиммунных процессов эти клетки и иммуноглобулины вызывают вторичное повреждение хрящевой ткани.
Поэтому можно сделать важный вывод: чрезмерная активация иммунных клеток приводит к повышению концентрации медиаторов воспаления – цитокинов. То есть, способствуя снижению уровня цитокинов, мы можем уменьшать и нежелательную активность иммунных клеток.
Ключевые цитокины, участвующие в патогенезе ОА, – это TNF-α, IL-1 и IL-6 [6, 7]. Роль каждого из них будет далее описана в статье. Помимо непосредственного участия в поражении тканей и запуске дегенеративных процессов клиническое значение про-воспалительных цитокинов связано с болевыми ощущениями. Их повышенная концентрация в очаге воспаления влияет на иннервирующие ноцицепторы сустава. Поэтому рассматривать цитокины следует не только как участников дегенеративных процессов, но и как факторы появления болевой симптоматики у пациентов с ОА.
Как упоминалось выше, макрофаги – одни из наиболее активных клеток, участвующих в воспалительном процессе. При этом, т.к. макрофаги активны, они могут быть задействованы как в провоспалительной фазе иммунного ответа, так и в противовоспалительной [8]. Поэтому с точки зрения влияния на дегенеративные процессы нас интересует М1-подтип макрофагов [9].
Еще один механизм негативного влияния макрофагов на хрящ заключается в стимуляции окислительного стресса в суставе. Исследования показали, что у пациентов с ранним ОА синовиальные макрофаги продуцируют активные формы кислорода, хлорноватистую кислоту, газообразный хлор и хлорированные пептиды, которые оказывают окислительное действие на хрящ. В итоге это ведет к дисбалансу иммунных процессов, опосредующих целостность хряща [19].
Помимо дегенерации хряща высвобождение ММП из активированных макрофагов также способствует образованию и/или прогрессированию остеофитов посредством ремоделирования хрящевого матрикса [20, 21]. Остеофиты представляют собой костные выросты по краю сустава, и их присутствие коррелируется с хронической болью при ОА [22]. При раннем ОА, индуцированном коллагеназой, синовит считается ключевым фактором образования остеофитов [23]. Исследование показало, что снижение активности синовиальных макрофагов приводило к снижению образования остеофитов на 85% через 7 дней на мышиной модели [24].
Активность цитокинов воспринимается специализированными структурами на ноцицепторах, которые представляют собой немиелинизированные С-волокна малого диаметра или сенсорные нейроны тонких миелинизированных Аδ-волокон среднего диаметра. Они в свою очередь переносят болевые сигналы от периферических тканей в центральную нервную систему. Тела этих псевдоуниполярных ноцицепторов расположены в ганглиях задних корешков (dorsal root ganglia – DRG) и тройничных ганглиях (trigeminal ganglia – TRG), распространяют аксоны на периферию и к внутренним органам, а также в центр дорсального рога спинного мозга.
В результате многие провоспалительные цитокины могут напрямую активировать нейроны DRG. Один из механизмов связан c натриевыми каналами — интегральными мембранными белками, образующими ионные каналы, проводя ионы натрия (Na) через плазматическую мембрану клетки. Один из типов таких каналов является «зависимым от напряжения» натриевым каналом, также называемым VGS (Voltage-gated sodium). Кроме того, в сенсорных клетках присутствуют ионные каналы, известные как каналы транзиторного рецепторного потенциала – TRP (transient receptor potential). При активации каналы TRP открываются, позволяя ионам, таким как натрий, проникать в клетку. Поэтому повышение активации сенсорных нейронов, стимулированное цитокинами, лежит в основе хронической боли.
Было показано, что TNF-α влияет на воспалительный ответ и координирует его почти во всех тканях. Сегодня есть убедительные доказательства того, что TNF-α может влиять на возбудимость ноцицепторов либо напрямую, либо через экспрессию ассоциированных с ним цитокинов. Кроме того, TNF-α может продуцироваться нейронами DRG [25]. Установлено, что контакт DRG с TNF-α вызывает быстрое увеличение скорости возбуждения как A-, так и C-волокон [26].
Кроме того, установлен и другой механизм влияния TNF-α на болевую симптоматику, связанный с MAPK-активацией [27]. Сигнальные пути MAPK (mitogen-activated protein kinase — митоген-активируемые протеинкиназы) — группа сигнальных путей, содержащих одну из митоген-активируемых протеинкиназ и контролирующих транскрипцию генов, метаболизм, пролиферацию и подвижность клеток, апоптоз и другие процессы. Установлено, что под влиянием TNF-α активность МАРК увеличивается. При этом, если далее использовать ингибитор МАРК-р38, происходит снижение болевой чувствительности [28]. Причем данный механизм провоцирования болевых сигналов может быть как краткосрочным, так и длительным.
Повышенная концентрация TNF-α при длительном воспалительном процессе коррелирует с часто беспокоящей пациентов болью в течение нескольких месяцев. При длительном процессе одной из ключевых мишеней со стороны TNF-α становится моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), который синтезируется нейронами DRG [29]. А мы знаем, что МСР-1 сам по себе служит важным звеном в формировании болевых сигналов.
В одном из исследований показана взаимосвязь IL-1β с другим фактором, ассоциирующимся с повышенной болевой симптоматикой у пациентов с ОА. Известно, что фактор роста нервов (NGF – nerve growth factor) у млекопитающих выделяется при воспалении вследствие травм. Повышение уровня NGF приводит к чрезмерной болевой чувствительности и температурной реакции. В ходе исследования показано, что повышению содержания NGF напрямую предшествует повышение уровня IL-1β [34].
Поэтому, зная, что NGF действует на рецепторы TrkA (тропомиозин-рецепторная киназа A), которые воспринимают болевые сигналы нейронов и быстро повышают активность ионного канала TRPV1 (капсаицинового рецептора), дальнейшая медикаментозная регуляция уровня IL-1β может способствовать снижению боли у пациента с ОА. Неудивительно, что в настоящее время идут работы по поиску лекарства, нацеленного на снижение NGF [35]. При этом следует упомянуть, что в настоящее время уже есть арсенал препаратов, способных снижать уровень IL-1β.
IL-6 – еще один важный провоспалительный цитокин, связанный с повышением температуры сустава. На сегодняшний день также установлена связь IL-6 с повышением активности рецептора нейрокинина 1 (NK1) [36]. Известно, что рецептор NK1 встречается как в центральной, так и в периферической нервной системе. Он присутствует в нейронах, стволе мозга, эндотелиальных клетках сосудов, мышцах, желудочно-кишечном тракте, мочеполовых путях, легочной ткани, щитовидной железе и в различных типах иммунных клеток [37].
Передача сигналов стресса и боли, сокращение гладких мышц связаны с рецептором NK1 и его контактом с веществом Р. В исследовании показано, что повышение количества IL-6 коррелирут с появлением массы рецепторов NK1, а также с их способностью активнее взаимодействовать с веществом Р. Таким образом, отмечается усиление болевых ощущений при повышении содержания IL-6 и его контакте с NK1-рецепторами. Также IL-6 вызван усилением боли и выделением тепла через влияние на TRPV1-каналы, также связанные с другим провоспалительным цитокином – IL-1β [2].
Поскольку цитокины и хемокины, которые были в фокусе данной статьи, могут продуцироваться клетками суставов, естественно, выявлена корреляция между клиническим течением ОА и уровнем цитокинов [37].
На сегодняшний день существуют данные о том, что уровень TNF-α коррелирует с индексом боли (WOMAC). По данным исследования 47 пациентов с ОА коленного сустава, ранее не получавших лечения, имели повышенный уровень TNF-α [38]. Кроме того, уровни IL-6 и MCP-1 в синовиальной жидкости коррелировали с высокими баллами по шкале боли у 32 пациентов, страдавших острой болью в коленях [39].
Исходя из этого, становится понятным, что данные о корреляции уровня цитокинов и качества жизни пациентов с хронической болью при ОА далеко не редкость. Отсюда встает практический вопрос: учитывает ли современная фармакотерапия эти данные?
Согласно клиническим рекомендациям наших североамериканских коллег (Американская академия хирургов-ортопедов, Американский колледж по ревматологии, Международное общество исследования остеоартрита), в качестве первой линии терапии ОА определяют НПВП, а для лечения начальных эпизодов умеренной боли – парацетамол. Однако зачастую такой стартовой терапии недостаточно.
В этом случае врач вынужден применять препараты т.н. второй линии терапии. К ним относятся опиоидные препараты (трамадол), антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин). Важным компонентом терапии ОА служит инъекционная фармакотерапия. Это три основных направления: глюкокортикостероиды, гиалуроновая кислота и стимуляторы репарации тканей, а также инъекции плазмы, богатой тромбоцитами (PRP-терапия). Но мы понимаем, что вопросы безопасности возникают не только к препаратам второй линии, но и к привычным НПВП. Причем, с точки зрения коморбидных пациентов, вопрос может стоять одинаково остро в отношении как ингибиторов циклоокигеназы-1 (ЦОГ-1), так и ингибиторов ЦОГ-2.
Помимо вопросов безопасности также необходимо рассматривать и проблему недостаточной эффективности НПВП для значительного числа пациентов. По данным опроса 46 394 респондентов из 16 европейских стран, около 20% людей страдают от выраженной хронической боли [40]. Причин может быть несколько:
1. НПВП недостаточно снижают активность иммунных клеток, поэтому при прекращении их фармакологического действия иммунные клетки повторно активируются.
2. Индивидуальный ответ на НПВП, связанный с особенностями их метаболизма. На сегодняшний день уже много сказано о роли полиморфности CYP2C9. Отмечается, что в зависимости от генотипа пациента изменяется эффективная доза препарата и соответственно профиль его безопасности [41, 42]. Также имеются данные о связи между полиморфностью ЦОГ-2 ассоциированных генов с эффективностью селективных ЦОГ-2 ингибиторов (селективные НПВП) [43].
3. Механизм действия стандартной противовоспалительной терапии через ЦОГ. В свою очередь ЦОГ играет важную роль в разрешении процесса воспаления, способствуя своевременному переключению процесса на стадию разрешения и восстановления. При активном подавлении ЦОГ баланс про- и противовоспалительных медиаторов нарушается и воспаление может перейти в хроническое состояние.
Поэтому современные требования к рациональной фармакотерапии, а значит, и как к эффективному, так и к безопасному способу лечения таких пациентов должны выглядеть следующим образом:
1. Снижение длительности применения НПВП и их дозировки.
2. Снижение потребности в препаратах второй линии терапии: антидепресссантов, опиоидных анальгетиков и др.
3. Использование препаратов, не относящихся к первым двум группам, но возможных для применения в комбинированных длительных схемах лечения.
На основании достоверной роли провоспалительных цитокинов особый интерес представляют лекарственные средства, позволяющие контролировать уровень этих медиаторов воспаления. Ожидаемый результат от действия этих препаратов – противовоспалительный эффект, снижение дегенеративных процессов, наступление пролиферации тканей, а также снижение болевых ощущений и повышение качества жизни пациентов.
В итоге точки приложения для таких препаратов на стыке клинической фармакологии и иммунологии воспалительного процесса следующие:
1. Снижение уровня IL-1 для восстановления продукции трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) имеет большой потенциал в восстановлении хряща.
2. Снижение уровня IL-1 и TNF-α для снижения болевой симптоматики через механизмы, связанные с DRG нейронами, NGF и ионными каналами TRPV1, а также с сигнальными путями MAPK и MCP-1.
3. Повышение активности (не только концентрации) TGF-β через опосредованные иммунологические пути.
Особо важно подчеркнуть, что, т.к. воспаление – это активный нелинейный процесс, важно не только подавлять провоспалительные медиаторы, но и активировать медиаторы, связанные с противовоспалительным действием. Эти медиаторы играют крайне важное значение на этапе разрешения воспаления, участвуют в переключении иммунных клеток из провоспалительного фенотипа. А если этот процесс нарушен, происходят сбои в восстановлении тканей и гомеостаза, а значит, это дополнительный фактор, способствующий развитию осложнений и хроническому течению процесса.
Биорегуляционные препараты – проразрешающий подход к фармакотерапии воспаления. За счет каких свойств мы можем рассчитывать на эти препараты?
Биорегуляционные препараты – это отдельная группа лекарственных средств, имеющих в своем составе компоненты растительного и минерального происхождения. Согласно немецкой Фармакопеи [44], эти компоненты подобраны в оптимальных с точки зрения эффективности и безопасности концентрациях. В России эта группа препаратов зарегистрирована как гомеопатичсекие лекарственные средства, что вносит некую двусмысленность в возможность их использования практикующими врачами.
Считается, что гомеопатические препараты должны применяться лишь обученными этому специалистами. Это верное утверждение, если речь идет о «классической» гомеопатии, состоящей из одного компонента (действующего агента). В данном случае биорегуляционные препараты, например Траумель С и Цель Т, – поликомпонентные медикаменты. Это означает, что как и традиционные лекарственные средства они проходят все этапы государственной регистрации (клинические исследования) с выдачей регистрационного удостоверения и, что очень важно, имеют четкие показания к применению и режиму дозирования.
Согласно инструкции по медицинскому применению этих препаратов, нет ограничений в их назначении врачами общей практики в качестве комплексной фармакотерапии пациентам с различными воспалительными процессами. Законодательно это закреплено Минздравмедпромом РФ в приказе «Об использовании метода гомеопатии в практическом здравоохранении» № 335, а также в более современном федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 (61-ФЗ).
Также не всегда понятна клиническая ценность назначения данной группы лекарственных средств. В данной статье мы осветили проблемы, с которыми сталкивается врач, в частности при ОА – чрезмерная активация иммунных клеток, высокий цитокиновый фон, провоцирующий хроническое вялотекущее воспаление, различные осложнения такого затяжного воспаления и главным образом – дегенеративные нарушения в суставах. Поэтому здесь актуально рассматривать Траумель С с позиции его иммунофармакологической активности, а именно, способности стимулировать завершение воспаления и снижение уровня провоспалительных цитокинов, а также препарат Цель Т как инструмент для повышения активности TGF-β и его дальнейшей активации.
В итоге точки приложения этих препаратов соответствуют выделенным проблемам при воспалительном процессе с точки зрения традиционных фармакотерапевтических подходов: снижение уровня IL-1 для восстановления продукции TGF-β, снижение уровня IL-1 и TNF-α для уменьшения болевой симптоматики, а также повышение активности (не только концентрации) TGF-β через опосредованные иммунологические пути.
Ряд исследований указывает на прямое воздействие Траумеля С на лейкоциты человека в широком диапазоне дозировок: 101–107 [45, 46]. Оценка влияния Траумеля С на лейкоциты проводилась с помощью количественного определения уровня про-воспалительных цитокинов ИЛ-1β и TNF-α. Была выявлена способность препарата С снижать их концентрации, а значит, по-видимому, влиять и на активность иммунных клеток. При этом оценка состояния самих иммунных клеток после применения препарата Траумель С все еще остается не вполне завершенной. Кроме того, фактором восстановления ткани посредством TGF-β также является фокус на фармакотерапию с помощью биорегуляционного препарата Цель Т.
В исследованиях определены его протективные и восстанавливающие свойства за счет повышения количества TGF-β в несколько раз [47, 48].
Поэтому применение препарата Траумель С показано при острых и хронических воспалительных процессах для завершения воспалительного процесса и предотвращения его длительных осложнений, а препарата Цель Т – в ситуациях, когда уже есть неблагоприятные дегенеративные нарушения, требующие активации естественных факторов восстановления локальных изменений.
Применение знаний о воспалительных процессах при фармакотерапии заболеваний респираторного тракта на примере поствирусной бактериальной пневмонии. Рассмотрение модели инфекционного воспаления
При этом распространение иммунного ответа и воспалительной реакции, в частности, происходит через альвеолярные макрофаги с повышением уровня этих провоспалительных элементов и других медиаторов воспаления. Как говорилось ранее, далее включается группа активированных нейтрофилов, необходимых для антимикробного ответа. Длительность жизни нейтрофилов увеличивается под воздействием провоспалительных факторов, в т.ч. под влиянием цитокинов. При этом нейтрофилы выделяют большее количество супероксидных радикалов, которые в свою очередь начинают повреждать локальные ткани.
Кроме того, сбои в процессе фагоцитоза приводят к сохранению нейтрофилов в очагах воспаления, еще больше повреждая здоровые ткани и усугубляя воспалительную реакцию, т.к. это стимулирует дополнительное поступление иммунных клеток в зону воспаления. Поэтому, согласно современным представлениям об инфекционно-воспалительном процессе, ведущая роль в появлении осложнений принадлежит не инфекционному агенту, а гиперактивации собственной иммунной системы под воздействием этого инфекционного агента.
Одной из форм такой гиперреакции как раз и является неконтролируемая по длительности и силе активация нейтрофилов. Она выражается в неспособности вовремя снижать активность нейтрофилов или запускать естественный процесс их уничтожения – апоптоз. Все это играет критическую роль в повреждении тканей, в итоге проявляющуюся синдромом септической полиорганной недостаточности, ишемическим повреждением тканей, острым некрозом канальцев почек и другими тяжелыми осложнениями [52–57]. Те же негативные процессы мы сегодня более отчетливо наблюдаем у пациентов с инфекцией COVID-19 [58].
Конечно, опасность избыточной активности нейтрофилов из-за высокого уровня медиаторов воспаления – провоспалительных цитокинов – это не только проблема поствирусной пневмонии: тот же процесс встречается и при других респираторных заболеваниях – тонзиллофарингите, риносинусите, хронической обструктивной болезни легких и др. [59–61]. Поэтому, как и при асептическом воспалении, при инфекционном остро стоит вопрос необходимой фармакотерапии таких пациентов. С одной стороны, мы знаем об ингибирующей способности НПВП в отношении медиаторов воспаления, но одновременно понимаем, что их действий может быть недостаточно. Классические НПВП подавляют синтез таких медиаторов воспаления, как простагландины и тромбоксаны, а также могут частично снижать синтез брадикинина. Но эти препараты не влияют на синтез цитокинов и не контролируют активность клеток воспаления.
Поэтому добавление к базовой терапии респираторных заболеваний биорегуляционных препаратов с их способностью дополнительно контролировать уровень медиаторов воспаления и тем самым завершать процесс воспаления служит важным инструментом в руках клинициста. Причем это касается возможности повышения эффективности и безопасности фармакотерапии при лечении не только острых инфекционно-воспалительных процессов, но и хронических процессов с субклиническим длительным течением, при которых, как известно, также встречается проблема инактивации нейтрофилов.
Заключение
С учетом сложности патогенеза воспаления эффективная противовоспалительная терапия должна воздействовать на разные звенья этого патологического процесса. Помимо классических антимедиаторных препаратов необходим поиск лекарств, регулирующих активность клеток врожденного иммунитета, имеющих как провоспалительную, так и разрешающую воспаление функции. Учитывая плейотропность цитокинов, в роли таких препаратов могут выступать многокомпонентные лекарственные композиции с доказанным ингибированием провоспалительных факторов воспаления и активацией разрешающих воспаление механизмов, однако их влияние на состояние иммунных клеток врожденного и приобретенного иммунитета еще предстоит установить.
Источник финансирования. Статья опубликована при поддержке ООО «Хеель Рус», что никак не повлияло на мнение авторов.
Литература
1. Ebbinghaus M., Uhlig B., Richter F., et al. The role of interleukin-1beta in arthritic pain: main involvement in thermal, but not mechanical, hyperalgesia in rat antigen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 2012;64:3897–907. Doi: 10.1002/art.34675.
2. Obreja O., Rathee P.K., Lips K.S., et al. IL-1 beta potentiates heat-activated currents in rat sensory neurons: involvement of IL-1RI, tyrosine kinase, and protein kinase C. FASEB J. 2002;16:1497–503. Doi: 10.1096/fj.02-0101com.
3. Takeda M., Tanimoto T., Kadoi J., et al. Enhanced excitability of nociceptive trigeminal ganglion neurons by satellite glial cytokine following peripheral inflammation. Pain. 2007;129:155–66. Doi: 10.1016/j.pain.2006.10.007.
4. Binshtok A.M., Wang H., Zimmermann K., et al. Nociceptors are interleukin-1beta sensors. J Neurosci. 2008;28:14062–73. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.3795-08.2008.
5. Li M., Shi J., Tang J.R., Chen D., et al. Effects of complete Freund’s adjuvant on immunohistochemical distribution of IL-1beta and IL-1R I in neurons and glia cells of dorsal root ganglion. Acta Pharmacol Sin. 2005;26:192–98. Doi: 10.1111/j.1745-7254.2005.00522.x.
6. Sellam J., Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:625–35. Doi: 10.1038/nrrheum.2010.159.
7. Kapoor M., Martel-Pelletier J., Lajeunesse D.,et al. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:33–42. Doi: 10.1038/nrrheum.2010.196.
8. Van Tiel S.T., Utomo L., De Swart J., et al. Imaging inflammation in the knee joint with 111-inoctreoscan. Osteoarthr Cartil. 2016;24:S320.
9. Rőszer T. Understanding the Mysterious M2 Macrophage through Activation Markers and Effector Mechanisms. Mediators Inflamm. 2015;2015:816460. Doi: 10.1155/2015/816460. PMID: 26089604; PMCID: PMC4452191.
10. de Lange-Brokaar B.J., Ioan-Facsinay A., Yusuf E.,et al. Evolution of synovitis in osteoarthritic knees and its association with clinical features. Osteoarthritis Cartilage. 2016;24(11):1867–74. Doi: 10.1016/j.joca.2016.05.021. PMID: 27262546.
11. Mabey T., Honsawek S. Cytokines as biochemical markers for knee osteoarthritis. World J Orthop. 2015;6(1):95–105. Doi: 10.5312/wjo.v6.i1.95. PMID: 25621214; PMCID: PMC4303794.
12. Utomo L., Bastiaansen-Jenniskens Y.M., Verhaar J.А.,van Osch G.J. Cartilage inflammation and degeneration is enhanced by pro-inflammatory (M1) macrophages in vitro, but not inhibited directly by anti-inflammatory (M2) macrophages. Osteoarthritis Cartilage. 2016;24(12):2162–70. Doi: 10.1016/j.joca.2016.07.018. PMID: 27502245.
13. Fahy N., de Vries-van Melle M.L., Lehmann J., et al. Human osteoarthritic synovium impacts chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells via macrophage polarisation state. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(8):1167–75. Doi: 10.1016/j.joca.2014.05.021. PMID: 24911520.
14. Dankbar B., Neugebauer K., Wunrau C., et al. Hepatocyte growth factor induction of macrophage chemoattractant protein-1 and osteophyte-inducing factors in osteoarthritis. J Orthop Res. 2007;25(5):569–77. Doi: 10.1002/jor.20338. PMID: 17262819.
15. Ning L., Ishijima M., Kaneko H., et al. Correlations between both the expression levels of inflammatory mediators and growth factor in medial perimeniscal synovial tissue and the severity of medial knee osteoarthritis. Int Orthop. 2011;35(6):831–38. Doi: 10.1007/s00264-010-1045-1. PMID: 20517696; PMCID: PMC3103960.
16. Kjelgaard-Petersen C., Siebuhr A.S., Christiansen T.,Ladel C., Karsdal M., Bay-Jensen A.C. Synovitis biomarkers: ex vivo characterization of three biomarkers for identification of inflammatory osteoarthritis. Biomarkers. 2015;20(8):547–56. Doi: 0.3109/1354750X.2015.1105497.
17. Bondeson J., Wainwright S.D., Lauder S., et al. The role of synovial macrophages and macrophage-produced cytokines in driving aggrecanases, matrix metalloproteinases, and other destructive and inflammatory responses in osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8(6):R187. Doi: 10.1186/ar2099. PMID: 17177994; PMCID: PMC1794533.
18. Steinbeck M.J., Nesti L.J., Sharkey P.F., Parvizi J. Myeloperoxidase and chlorinated peptides in osteoarthritis: potential biomarkers of the disease. J Orthop Res. 2007;25(9):1128–35. Doi: 10.1002/jor.20400. PMID: 17474133; PMCID: PMC2954494.
19. Grabowski P.S., Wright P.K., Van ‘t Hof R.J., et al. Immunolocalization of inducible nitric oxide synthase in synovium and cartilage in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Br J Rheumatol. 1997;36(6):651–55. Doi: 10.1093/rheumatology/36.6.651. PMID: 9236674.
20. Schelbergen R.F., de Munter W., van den Bosch M.H., et al. Alarmins S100A8/S100A9 aggravate osteophyte formation in experimental osteoarthritis and predict osteophyte progression in early human symptomatic osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(1):218–25. Doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205480. PMID: 25180294.
21. van Lent P.L., Blom A.B., Schelbergen R.F., et al. Active involvement of alarmins S100A8 and S100A9 in the regulation of synovial activation and joint destruction during mouse and human osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2012;64(5):1466–76. Doi: 10.1002/art.34315. PMID: 22143922.
22. Sellam J., Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(11):625–35. Doi: 10.1038/nrrheum.2010.159. PMID: 20924410.
23. van den Bosch M.H., Blom A.B., Schelbergen R.F., et al. Induction of Canonical Wnt Signaling by the Alarmins S100A8/A9 in Murine Knee Joints: Implications for Osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(1):152–63. Doi: 10.1002/art.39420. PMID: 26360647.
24. Blom A.B., van Lent P.L., Holthuysen A.E., et al. Synovial lining macrophages mediate osteophyte formation during experimental osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2004;12(8):627–35. Doi: 10.1016/j.joca.2004.03.003. PMID: 15262242.
25. Miller R.J., Jung H., Bhangoo S.K., White F.A. Cytokine and chemokine regulation of sensory neuron function. Handb Exp Pharmacol. 2009:417–49. Doi: 10.1007/978-3-540-79090-7_12.
26. Schafers M., Lee D.H., Brors D., et et. Increased sensitivity of injured and adjacent uninjured rat primary sensory neurons to exogenous tumor necrosis factor-alpha after spinal nerve ligation. J Neurosci. 2003;23:3028–38. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-07-03028.2003.
27. Jin X., Gereau R.Wt. Acute p38-mediated modulation of tetrodotoxin-resistant sodium channels in mouse sensory neurons by tumor necrosis factor-alpha. J Neurosci. 2006;26:246–55. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.3858-05.2006.
28. Hensellek S., Brell P., Schaible H.G., et al. The cytokine TNFalpha increases the proportion of DRG neurones expressing the TRPV1 receptor via the TNFR1 receptor and ERK activation. Mol Cell Neurosci. 2007;36:381–91. Doi: 10.1016/j.mcn.2007.07.010.
29. Jung H., Miller R.J. Activation of the nuclear factor of activated T-cells (NFAT) mediates upregulation of CCR2 chemokine receptors in dorsal root ganglion (DRG) neurons: a possible mechanism for activity-dependent transcription in DRG neurons in association with neuropathic pain. Mol Cell Neurosci. 2008;37:170–77. Doi: 10.1016/j.mcn.2007.09.004.
30. Shen K.F., Zhu H.Q., Wei X.H., et al. Interleukin-10 down-regulates voltage gated sodium channels in rat dorsal root ganglion neurons. Exp Neurol. 2013;247:466–75.
31. Fan Z., Bau B., Yang H., et al. Freshly isolated osteoarthritic chondrocytes are catabolically more active than normal chondrocytes, but less responsive to catabolic stimulation with interleukin-1? Arthritis Rheum. 2005;52(1):136–43. Doi: 10.1002/art.20725.
32. Cortial D., Gouttenoire J., Rousseau C.F., et al. Activation by IL-1 of bovine articular chondrocytes in culture within a 3D collagen-based scaffold. An in vitro model to address the effect of compounds with therapeutic potential in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2006;14(7):631–40. Doi: 10.1016/j.joca.2006.01.008.
33. Stemkowski P.L., Smith P.A. Long-term IL-1beta exposure causes subpopulation-dependent alterations in rat dorsal root ganglion neuron excitability. J Neurophysiol. 2012;107:1586–97. Doi: 10.1152/jn.00587.2011
34. Safieh-Garabedian B., Poole S., Allchorne A., et al. Contribution of interleukin-1 beta to the inflammation-induced increase in nerve growth factor levels and inflammatory hyperalgesia. Br J Pharmacol. 1995;115:1265–75. Doi: 10.1111/j.1476-5381.1995.tb15035.x.
35. Seidel M.F., Wise B.L., Lane N.E. Nerve growth factor: an update on the science and therapy. Osteoarthritis and cartilage. Osteoarthritis Cartilage. 2013;21:1223–28. Doi: 10.1016/j.joca.2013.06.004.
36. von Banchet G.S., Kiehl M., Schaible H.G. Acute and long-term effects of IL-6 on cultured dorsal root ganglion neurones from adult rat. J Neurochem. 2005;94:238–48. Doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03185.x.
37. Obreja O., Biasio W., Andratsch M., et al. Fast modulation of heat-activated ionic current by proinflammatory interleukin 6 in rat sensory neurons. Brain. 2005;128:1634–41. Doi:10.1093/brain/awh490.
38. Orita S., Koshi T., Mitsuka T., et al. Associations between proinflammatory cytokines in the synovial fluid and radiographic grading and pain-related scores in 47 consecutive patients with osteoarthritis of the knee. BMC Musculoskelet Disord. 2011;12:144. Doi: 10.1186/1471-2474-12-144.
39. Cuellar J.M., Scuderi G.J., Cuellar V.G., et al. Diagnostic utility of cytokine biomarkers in the evaluation of acute knee pain. J Bone Joint Surg Am. 2009;91:2313–20. Doi: 10.2106/JBJS.H.00835.
40. Breivik H., Collett B., Ventafridda V., et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain. 2006;10(4):287–333. Doi: 10.1016/j.ejpain.2005.06.009. PMID: 16095934.
41. Zhou S.F., Zhou Z.W., Huang M. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Toxicology. 2010;278(2):165–88. Doi: 10.1016/j.tox.2009.08.013. PMID: 19715737.
42. Wyatt J.E., Pettit W.L., Harirforoosh S. Pharmacogenetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Pharmacogenomics J. 2012;12(6):462–67. Doi: 10.1038/tpj.2012.40. PMID: 23044603.
43. Wang Y., Yi X.D., Lu H.L. Influence of CYP2C9 and COX-2 Genetic Polymorphisms on Clinical Efficacy of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Treatment of Ankylosing Spondylitis. Med Sci Monit. 2017;23:1775–82. Doi: 10.12659/msm.900271.
44. German Homoeopathic Pharmacopoeia. GHP 2016 Including 13th Supplement 2016. Vol. 1, 2.
45. Lussignoli S., Bertani S., Metelmann H., et al. Effect of Traumeel® S, a homeopathic formulation, on blood-induced inflammation in rats. Complement Ther Med. 1999;7(4):225–30. Doi: 10.1016/s0965-2299(99)80006-5.
46. Porozov S., Cahalon L., Weiser M., et al. Inhibition of IL-1β and TNF-α secretion from resting and activated human immunocytes by the homeopathic medication Traumeel® S. Clin Dev Immunol 2004;11(2):143–49. Doi: 10.1080/10446670410001722203.
47. Schmolz M. Transforming Growth Factor beta (TGF-β): eine neue Regelstrecke für antiphlogistische Therapien? Biol Med. 2000;29(1):31–4.
48. Schmolz M., Heine H. Homöopathische Substanzen aus der antihomotoxischen Medizin modulieren die Synthese von TGF-β1 in menschlichen Vollblutkulturen. Biol Med. 2001;30(2):61–5.
49. Moldoveanu B., Otmishi P., Jani P., et al. Inflammatory mechanisms in the lung J Inflamm Res. 2009;2:1–11.
50. Quinton L.J., Jones M.R., Robson B.E., et al. Alveolar epithelial STAT3, IL-6 family cytokines, and host defense during Escherichia coli pneumonia. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008; 38:699–706. Doi: 10.1165/rcmb.2007-0365OC.
51. Ye P., Garvey P.B., Zhang P., et al. Interleukin-17 and lung host defense against Klebsiella pneumoniae infection Am J Respir Cell Mol Biol. 2001;25:335–40. Doi: 10.1165/ajrcmb.25.3.4424.
52. Ward P.A. Role of C5 activation products in sepsis. Scientific World J. 2010;10:2395–402. Doi: 10.1100/tsw.2010.216.
53. Hu L., Yang C., Zhao T., et al. Erythropoietin ameliorates renal ischemia and reperfusion injury via inhibiting tubulointerstitial inflammation. J Surg Res. 2012;176:260–66. Doi: 10.1016/j.jss.2011.06.035.
54. Li T.T., Zhang Y.S., He L., et al. Protective effect of phloroglucinol against myocardial ischaemia–reperfusion injury is related to inhibition of myeloperoxidase activity and inflammatory cell infiltration. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011;38:27–33. Doi: 10.1111/j.1440-1681.2010.05457.x.
55. Ikeda-Matsuo Y., Tanji H., Narumiya S., Sasaki Y. Inhibition of prostaglandin E(2) EP3 receptors improves stroke injury via anti-inflammatory and anti-apoptotic mechanisms. J Neuroimmunol. 2011;238:34–43. Doi: 10.1016/j.jneuroim.2011.06.014.
56. Wu H., Ma J., Wang P., et al. HMGB1 contributes to kidney ischemia reperfusion injury. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1878–90. Doi: 10.1681/ASN.2009101048.
57. Garcia-Romo G.S., Caielli S., Vega B., et al. Netting neutrophils are major inducers of type I IFN production in pediatric systemic lupus erythematosus Sci Transl Med. 2011;3:73ra20. Doi: 10.1126/scitranslmed.3001201.
58. Hojyo S., Uchida M., Tanaka K., et al. How COVID-19 induces cytokine storm with high mortality. Inflamm Regen. 2020;40:37. Doi: 10.1186/s41232-020-00146-3.
59. Skovbjerg S., Roos K., Olofsson S., et al. High Cytokine Levels in Tonsillitis Secretions Regardless of Presence of Beta-Hemolytic Streptococci. J Interferon Cytokine Res. 2015;35(9):682–89. Doi: 10.1089/jir.2014.0123. PMID:26060912.