Ацетилхолин это гормон чего
Ацетилхолин и его функции
Содержание
Холинергический синапс [ править | править код ]
Ацетилхолин (АХ) — медиатор в постганглионарных синапсах — накапливается в высокой концентрации в везикулах аксоплазмы нервного окончания. АХ образуется из холина и активированной уксусной кислоты (ацетилкофермент А) под действием фермента ацетилхолинтрансферазы. Высокополярный холин активно захватывается аксоплазмой. На мембране холинергического аксона и нервных окончаний имеется специальная транспортная система. Механизм высвобождения медиатора до конца не раскрыт. Везикулы закреплены в цитоскелете при помощи белка синапсина таким образом, что их концентрация около пресинаптической мембраны высокая, однако контакт с мембраной отсутствует. При возникновении возбуждения повышается концентрация Са2+ в аксоплазме, активируются протеинкиназы, и происходит фосфорилирование синапсина, приводящее к отсоединению везикул и связыванию их с пресинаптической мембраной. Затем содержимое везикул выбрасывается в синаптическую щель. Ацетилхолин мгновенно проходит сквозь синаптическую щель (молекула АХ имеет длину около 0,5 нм, а ширина щели составляет 30-40 нм). На постсинаптической мембране, т. е. мембране целевого органа, АХ взаимодействует с рецепторами. Эти рецепторы возбуждаются также алкалоидом мускарином и поэтому называются мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами (М-холинорецепторы). Никотин имитирует действие ацетилхолина на рецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки. Никотин возбуждает холинорецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки мотонейрона, поэтому этот тип рецепторов назван никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (N-холинорецепторы).
В синаптической щели ацетилхолин быстро инактивируется специфической ацетилхолинэстеразой, находящейся в щели, а также менее специфической сывороточной холинэстеразой (бутирилхолинэстеразой), находящейся в сыворотке крови и интерстициальной жидкости.
По своему строению, способу передачи сигнала и сродству к различным лигандам М-холинорецепторы подразделяются на несколько типов. Рассмотрим M1, М2- и М3-рецепторы. M1-Рецепторы находятся на нервных клетках, например ганглиях, и их активация способствует переходу возбуждения с первого на второй нейрон. М2-Рецепторы расположены в сердце: открытие калиевых каналов приводит к замедлению диастолической деполяризации и уменьшению частоты сердечных сокращений. М3-Рецепторы играют роль в поддержании тонуса гладких мышц, например, кишечника и бронхов. Возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы С, деполяризации мембраны и повышению тонуса мышц. М3-Рецепторы расположены также в клетках желез, которые активируются посредством фосфолипазы С. В головном мозге имеются разные типы М-холинорецепторов, играющие роль во многих функциях: передаче возбуждения, памяти, обучаемости, болевой чувствительности, контроле активности ствола мозга. Активация М3-рецепторов в эндотелии сосудов может приводить к высвобождению оксида азота N0 и таким образом расширять сосуды.
Ацетилхолин [ править | править код ]
Ацетилхолин (лат. Acetylcholinum) — медиатор нервной системы, биогенный амин, относящийся к веществам, образующимся в организме.
Ацетилхолину принадлежит важная роль как медиатору центральной нервной системы. Он участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом малые концентрации облегчают, а большие — тормозят синаптическую передачу. Изменения в обмене ацетилхолина могут привести к нарушению функций мозга.
Ацетилхолин является посредником передачи нервного импульса к мышце. При недостатке ацетилхолина снижается сила сокращений мышц.
Окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, называют холинорецепторами. Холинорецепторы постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а расположенные в области ганглионарных синапсов и в соматических нервномышечных синапсах — как н-холинорецепторы (никотиночувствительнные). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами: мускариноподобных в первом случае и никотиноподобных — во втором; м- и н-холинорецепторы находятся также в разных отделах ЦНС.
Хранение и высвобождение ацетилхолина [ править | править код ]
При микроэлектродной регистрации электрических потенциалов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса Фетт и Катц (Fatt and Katz, 1952) выявили спонтанные небольшие (0,1—3 мВ) деполяризующие потенциалы, возникающие случайным образом примерно 1 раз в секунду. Авторы назвали эти потенциалы миниатюрными потенциалами концевой пластинки. Их амплитуда была существенно ниже пороговой для развития потенциала действия. Они увеличивались под действием ингибитора АХЭ неостигмина и блокировались тубокурарином (конкурентным блокатором N-холинорецепторов); следовательно, они были обусловлены выделением ацетилхолина. В связи с этим было высказано предположение, что ацетилхолин выделяется из пресинаптических окончаний дробными постоянными порциями — квантами. Вскоре был обнаружен и морфологический субстрат квантов — синаптические пузырьки (De Robertis and Bennett, 1955). Когда в окончание аксона мотонейрона приходит потенциал действия, выделяется 100 и более квантов (пузырьков) ацетилхолина (Katz and Miledi, 1965). Закономерности хранения и выделения ацетилхолина, изученные на нервно-мышечном синапсе, применимы и к другим холинергическим синапсам с быстрой передачей.
Предполагается, что в каждом пузырьке содержится от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина, а в пресинаптическом окончании мотонейрона содержится 300 000 и более пузырьков. Кроме того, не исключено, что достаточно существенное количество ацетилхолина диффузно растворено в аксоплазме. Запись токов одиночных каналов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса при постоянной аппликации ацетилхолина показала, что одна молекула этого медиатора вызывает потенциал порядка 3 х 10”7 В. Из этого следует, что даже минимальное (по расчетам) количество ацетилхолина в одном пузырьке — 1000 молекул — достаточно для того, чтобы вызвать миниатюрный потенциал концевой пластинки (Katz and Miledi, 1972).
Экзоцитоз ацетилхолина и других медиаторов из пресинаптических окончаний подавляется ботулотоксином и столбнячным токсином — ядами Clostridium botulinum и Clostridium tetani соответственно. Этими анаэробными спорообразующими организмами вырабатываются одни из самых сильных из известных токсинов (Shapiro et а. 1998). Токсины Clostridium, состоящие из связанных дисульфидными мостиками тяжелой и легкой цепей, соединяются с неизвестным пока рецептором на холинергическом окончании и затем посредством эндоцитоза переносятся в цитозоль. Легкая цепь представляет собой цинксодержащую эндопептидазу, которая после активации гидролизует компоненты ядра комплекса SNARE, участвующего в экзоцитозе. Различные типы ботулотоксина разрушают разные белки пресинаптической мембраны (синтаксин-1 и SNAP-25) и синаптических пузырьков (синаптобревин). Ботулотоксин А как лекарственное средство рассматривается в гл. 9 и 66.
АЦЕТИЛХОЛИН
АЦЕТИЛХОЛИН — медиатор нервного возбуждения. Синтезируется в организме из аминоспирта холина и уксусной кислоты. Биологически очень активное вещество.
Ацетилхолин оказывает многостороннее действие на организм. Основная функция — медиация нервных импульсов. Нервные волокна и соответствующие им нейроны, осуществляющие передачу нервных импульсов посредством ацетилхолина, называются холинергическими. К ним относятся мотонейроны, иннервирующие скелетные мышцы; преганглионарные нейроны парасимпатических и симпатических нервов; постганглионарные нейроны всех парасимпатических и некоторых симпатических нервов (матки, потовых желез) и некоторые нейроны центральной нервной системы. Все холинергические волокна содержат холинацетилтрансферазу — специфический фермент, с помощью которого происходит синтез ацетилхолина. Ацетилхолин находится в нервных окончаниях в пузырьках, из которых он изливается в синаптическую щель в момент прихода нервного импульса. Освобождение ацетилхолина нервными окончаниями носит квантовый характер. По-видимому, содержимое пузырька и составляет ту наименьшую порцию ацетилхолина (квант), которая может быть выделена. В нормальных условиях каждый нервный импульс вызывает выделение нескольких сотен квантов ацетилхолина. Взаимодействуя со специфической макромолекулой на постсинаптической мембране — холинорецептором, ацетилхолин повышает проницаемость мембраны для ионов: возникает постсинаптический потенциал, который изменяет возбудимость эффекторной клетки, а в случае нервно-мышечного синапса является непосредственной причиной генерации потенциала действия. Эффект ацетилхолина прекращается под влиянием фермента ацетилхолинэстеразы (см. Холинэстеразы), который гидролизует ацетилхолин на малоактивный холин и уксусную кислоту, а также вследствие простой диффузии ацетилхолина из синаптической щели. В молекуле ацетилхолина есть две активные группы, обеспечивающие взаимодействие с холинорецептором: заряженная триметиламмониевая группа (катионная «головка»), которая реагирует с анионной группой в холинорецепторе, и сильно поляризованная сложноэфирная группа, реагирующая с так называемым эстерофильным участком холинорецептора.
В обычных условиях преобладает мускариноподобное действие ацетилхолина. При инстилляции ацетилхолина в глаз происходит сужение зрачка и спазм аккомодации, снижается внутриглазное давление. При попадании в общий кровоток наблюдается снижение кровяного давления, вызванное расширением сосудов (коронарные сосуды человека ацетилхолин суживает) и в меньшей степени замедлением сердечной деятельности, усиление двигательной активности желудочно-кишечного тракта, сокращение мускулатуры бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции желез с холинергической иннервацией, особенно слюнных и потовых.
Никотиноподобное действие ацетилхолина на вегетативные ганглии и надпочечники проявляется после атропинизации и при использовании более высоких доз. Оно выражается в прессорном эффекте. Ацетилхолин также стимулирует никотиночувствительные системы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает дыхание.
Все эффекты ацетилхолина можно усилить путем предварительного введения антихолинэстеразных веществ (эзерин, прозерин и др.). При обычных путях введения ацетилхолин не проникает через гемато-энцефалический барьер и не оказывает влияния на центральную нервную систему. Многообразие эффектов ацетилхолина, среди которых могут оказаться нежелательные, ослабляющие друг друга, а также кратковременность действия крайне ограничивают его применение в медицинской практике. Ацетилхолин широко используют при экспериментальном исследовании функций холинергических структур в виде хорошо растворимой соли — ацетилхолина хлорида (Acetylcholini chloridum, Acetylcholinum chloratum; список Б). Форма выпуска: ампулы по 5 мл, содержащие 0,2 г препарата.
Ацетилхолин как медиатор аллергических реакций
Сходство картины отравления ацетилхолином у собак с картиной развития у них анафилактического шока (см.) позволило предположить непосредственное участие холинергических процессов, имеющих место в деятельности некоторых органов, в механизме аллергических реакций этих органов. Таким органом является, напр., язык собаки, имеющий парасимпатическую иннервацию. Предполагалось, что точкой приложения антигена в сенсибилизированном органе служат окончания парасимпатических нервов. Это было подтверждено экспериментально. Введение антигена в сосуды языка сенсибилизированной собаке вызывает явный сосудорасширяющий эффект. В норме эти явления не наблюдаются. При выключении парасимпатической иннервации половины языка путем предварительного (за месяц до опыта) вылущения подчелюстной и подъязычных слюнных желез и вместе с ними подчелюстных и подъязычных периферических узлов парасимпатического иннервационного аппарата сосудов языка собаки полностью снимается описанная выше реакция сосудов этой половины языка на антиген. Вместе с тем при перерезке язычного нерва характер сосудистой реакции на антиген не меняется, что свидетельствует об отсутствии реакции на антиген чувствительных окончаний соматических нервов. Участие ацетилхолина в процессах распространения отравления в организме маловероятно. Роль анафилактического яда в этом смысле выполняют, очевидно, более стойкие продукты распада ткани, к которым относятся активные кинины, серотонин, гистамин и др. Таким образом, ацетилхолиновая гипотеза патогенеза аллергии ни в какой степени не противоречит представлению об участии гистамина в качестве одного из важных звеньев в механизме аллергической альтерации ткани. Участие ацетилхолина и холинергических процессов в механизме «органной» аллергии, то есть в условиях его действия in loco nascendi в соответствующих холинергических синапсах, имеет значение существенного, а в ряде структур и основного звена в определении функциональных выражений аллергии. К таким структурам относятся синаптические связи в вегетативной и центральной нервной системе, парасимпатическая сосудодвигательная иннервация, иннервация сердца и т. д. Вероятно, в них изменяется активность холинэстеразы, увеличивается скорость освобождения ацетилхолина при возбуждении их специфическим антигеном и, что самое важное, в них появляется возбудимость к специфическому антигену, который совершенно или почти совершенно отсутствовал в нормальном состоянии.
Библиография: Аничков С. В. и Гребенкина М. А. Фармакологическая характеристика холинорецепторов центральной нервной системы, Бюлл. эксперим. биол, и мед., т. 22, № 3, с. 28, 1946; Кибяков А. В. Химическая передача нервного возбуждения, М.— Л., 1964, библиогр.; Михельсон М. Я. и Зеймаль Э.В. Ацетилхолин, о молекулярном механизме действия, Л., 1970, библиогр.; Руководство по фармакологии, под ред. Н. В. Лазарева, т. 1, с. 137, Л., 1961; Турпаев Т. М. Медиаторная функция ацетилхолина и природа холино-рецептора, М., 1962; Э к к л с Д. Физиология синапсов, пер. с англ., М., 1966, библиогр.; Central cholinergic transmission and its behavioral aspects, Fed. Proc., v. 28, p. 89, 1969, bibliogr.; Dale H.H. The action of certain esters and ethers of choline, and their relation to muscarine, J. Pharmacol., v. 6, p. 147, 1914; Goodman L. S. a. G i 1 m a n A. Pharmacological basis of therapeutics, N. Y., 1970; Katz B. The release of neural transmitter substances, Springfield, 1969, bibliogr.; Michelson M. J. a. Danilov A. F. Cholinergic transmissions, в кн.: Fundament. biochem. Pharmacol., ed. by Z. M. Bacq, p. 221, Oxford a. o., 1971.
H. Я. Лукомская, М. Я. Михельсон; А. Д. Адо (алл.).
Ацетилхолин
Помимо дофаминергической системы в патогенезе шизофрении принимают участие и другие нейротрансмиттерные системы. Наибольшее значение здесь имеют такие нейротрансмиттеры, как ацетилхолин, норэпинефрин, глутамат и ГАМК (таблица 12).
Таблица 12. Нейрофармакология рецепторов, потенциально принимающих участие в патогенезе шизофрении
Нейротрансмиттер
Субтип рецептора
Агонист
Антагонист
Начиная с 1937 г. в медицинской литературе стали появляться работы, в которых отмечалась важная роль ацетилхолина в деятельности ЦНС. Этому способствовало обнаружение широкого распространения холинергических систем в нервной системе и определение их значения в передачи возбуждения на разных уровнях нервной системы.
 | Для выявления влияния нейромедиаторов на развитие шизофрении необходимо проводить лабораторные обследования пациентов |
Сегодня известно, что ацетилхолин выполняет функцию медиатора в холинергической системе. Он синтезируется из холина и ацетил-КоА в окончаниях холинергических нейронов под действием холинацетилтрансферазы (ХАТ). В настоящее время холинореактивные системы делят на м-(мускариночувствительные) и н-(никотиночувствительные) системы. Эти системы обнаружены как в периферических отделах нервной системы, так и в разных структурах головного мозга.
Группы холинергических нейронов в основном локализованы в медиальном ядре перегородки, базальных гигантоклеточных ядрах (супраоптическое и паравентрикулярное), ядрах моста, в диагональной связке, полосатом теле, в прилежащем ядре (nucleus accumbence). В последних двух образованиях сосредоточены преимущественно дофаминергические нейроны. Аксоны холинергических нейронов проецируются на кору больших полушарий, в область таламуса и гиппокампа.
Ацетилхолин является преимущественно возбуждающим медиатором, хотя в ряде случаев может выполнять и тормозную функцию.
Холинергические нейроны участвуют в реализации функций памяти и обучения, регуляции движений. В ретикулярной формации мозга они принимают участие в контроле за уровнем бодрствования.
Ацетилхолин
В спинном мозге ацетилхолин выполняет функцию нейромедиатора в синапсах, образуемых альфа-мотонейронами на клетках Рейншоу, такую же функцию это соединение осуществляет в нервно-мышечных синапсах скелетных мышц.
Скорость реакции синтеза ацетилхолина лимитируется концентрацией холина в синаптическом окончании. Синтезированный медиатор депонируется в синаптических везикулах в результате активного транспорта с участием Mg 2±зависимой АТФазы.
Основным механизмом выделения ацетилхолина в синаптическую щель, способствующим формированию постсинаптического потенциала действия, является Ca2±зависимый экзоцитоз. Деполяризация нервного окончания, увеличивающая проницаемость пресинаптической мембраны для Ca2+, является необходимым условием выделения ацетилхолина.
После взаимодействия медиатора с рецептором, ацетилхолин разрушается под действием ацетилхолинестэразы (АХЭ), локализованной на постсинаптической мембране. Образовавшийся при расщеплении свободный холин с помощью специфической системы транспорта подвергается обратному захвату в пресинаптических окончаниях (Ещенко Н.Д., 2004).
Активация холинергических нейронов вызывает возбуждение эффекторных клеток и опосредуется холинорецепторами (ХР), которые на основании избирательной чувствительности к никотину и мускарину были разделены на два типа: никотиновые (н-) и мускариновые (м-) холинорецепторы.
Никотиновые рецепторы опосредуют быстрые и краткосрочные эффекты, мускариновые — медленные и длительные. Кроме того, известно, что н-ХР относятся к инотропным, а м-ХР к метаботропным рецепторам.
Некоторые психофармакологические препараты, например, такие как экстракт белладонны, обладают блокирующим эффектом по отношению к холинореактивным системам подкорковых образований головного мозга. Препарат тропацин, влияющий на н-холинореактивные системы и, в частности, на центральные н-холинорецепторы, оказался эффективным при паркинсонизме. Амизил и метамизил, легко проникающие в ЦНС через гематоэнцефалический барьер, влияют на центральные н-холинореактивные системы. Одни холинолитические препараты в свое время было предложено использовать в качестве транквилизаторов (анксиолитиков), другие, влияющие на н-холинореактивные системы (циклодол), стали применять при паркинсонизме.
В конце годов ХХ столетия ряд ученых Германии, Австралии и США предложил «мускаринергическую теорию» происхождения шизофрении, в которой важное значение в генезе этого заболевания отводится медиатору мускарину.
В нейронной сети больных шизофренией в последнее время был обнаружен дефицит никотина, что, согласно R. Freedman et al. (2006), делает понятным стремление последних к интенсивному потреблению никотина с помощью курения табака. По мнению авторов, нарушение межнейронного функционирования в первую очередь зависит от измененной активности альфа — 7 — никотинового рецептора.
Молекула здравого ума
Автор
Редактор
Ацетилхолин — не самое знаменитое вещество, но он играет важную роль в таких процессах, как память и обучение. Давайте приоткроем завесу тайны над одним из самых недооцененных нейромедиаторов нашей нервной системы.
Первый среди равных
Рисунок 1. Классический опыт Отто Лёви по выявлению химических посредников передачи нервных импульсов (1921 год). Объекты — изолированные и погруженные в солевой раствор сердцá двух лягушек (донора и реципиента). Описание приведено в тексте. Рисунок с сайта en.wikipedia.org, адаптирован.
Рисунок 2. Структурная формула ацетилхолина. Рисунок с сайта www.curezone.org.
В научно-популярной литературе медицинской и нейрофизиологической направленности чаще всего речь заходит о трех нейромедиаторах: дофамине [1], серотонине [2] и норадреналине [3]. Во многом это объясняется тем, что нормальные и болезненные состояния, связанные с изменением уровня этих нейротрансмиттеров, доступнее для понимания и вызывают больше интереса у читателей. Об этих веществах я уже писал, теперь настало время уделить внимание еще одному медиатору.
Речь пойдет об ацетилхолине, и это будет символично, учитывая, что он был первым открытым нейромедиатором. В начале XX века между учеными велся спор, каким способом передается сигнал от одной нервной клетки на другую. Одни считали, что электрический заряд, пробежав по одному нервному волокну, передается на другое по каким-то более тонким «проводам». Их оппоненты утверждали, что существуют вещества, которые переносят сигнал от одной нервной клетки к другой. В принципе, обе стороны оказались правы: существуют химические и электрические синапсы. Однако сторонники второй гипотезы оказались «правее» — химические синапсы преобладают в организме человека.
Чтобы разобраться в особенностях передачи сигнала от одной клетки к другой, физиолог Отто Лёви проводил простые, но изящные опыты (рис. 1). Он стимулировал электрическим током блуждающий нерв лягушки, что приводило к уменьшению частоты сердечных сокращений*. Затем жидкость, находящуюся вокруг этого сердца, Лёви собирал и наносил на сердце другой лягушки — и оно тоже замедлялось. Это доказывало существование некоего вещества, передающего сигнал от одних нервных клеток другим. Загадочное вещество Лёви назвал vagusstoff («вещество блуждающего нерва»). Сейчас мы знаем его под названием ацетилхолин. Вопросом химической синаптической передачи занимался и британец Генри Дейл, который обнаружил ацетилхолин еще раньше Лёви. В 1936 году оба ученых получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов».
* — О том, как сокращается наше сердце — об автоматизме, дирижирующих пейсмейкерах и даже смешных каналах, — читайте в обзоре «Метроном: как руководить разрядами?» [4]. — Ред.
Ацетилхолин (рис. 2) производится в нервных клетках из холина и ацетилкофермента-А (ацетил-КоА). За разрушение ацетилхолина отвечает фермент ацетилхолинэстераза, находящийся в синаптической щели; об этом ферменте будет подробный разговор позже. План строения ацетилхолинергической системы головного мозга схож со строением других нейромедиаторных систем (рис. 3). В стволе мозга существует ряд структур, выделяющих ацетилхолин, который поступает по аксонам в базальные ганглии головного мозга. Там есть свои ацетилхолиновые нейроны, чьи отростки расходятся широко по коре и проникают в гиппокамп.
Рисунок 3. Ацетилхолиновая система мозга. Мы видим, что в глубоких отделах головного мозга находятся скопления нервных клеток (в переднем мозге и стволе), которые посылают свои отростки в различные отделы коры и подкорковых областей. В конечных пунктах из нейронных окончаний выделяется ацетилхолин. Местные эффекты нейромедиатора различаются в зависимости от типа рецептора и его расположения. MS — медиальное ядро перегородки, DB — диагональная связка Брока, nBM — базальное магноцеллюлярное ядро (ядро Мейтнера); PPT — педункулопонтийное тегментальное ядро, LDT — латеральное дорсальное тегментальное ядро (оба ядра — в ретикулярной формации ствола мозга). Рисунок из [8], адаптирован.
Рецепторы ацетилхолина делятся на две группы — мускариновые и никотиновые. Стимуляция мускариновых рецепторов приводит к изменению метаболизма в клетке через систему G-белков* (метаботропные рецепторы), а воздействие на никотиновые — к изменению мембранного потенциала (ионотропные рецепторы). Это происходит благодаря тому, что никотиновые рецепторы связаны с натриевыми каналами на поверхности клеток. Экспрессия рецепторов различается в разных участках нервной системы (рис. 4).
* — О пространственных структурах нескольких представителей громадного семейства GPCR-рецепторов — мембранных рецепторов, действующих через активацию G-белка, — доступно рассказано в статьях: «Рецепторы в активной форме» (об активной форме родопсина) [5], «Структуры рецепторов GPCR „в копилку“» (о дофаминовом и хемокиновом рецепторах) [6], «Рецептор медиатора настроения» (о двух серотониновых рецепторах) [7]. — Ред.
Рисунок 4. Распределение мускариновых и никотиновых рецепторов в головном мозге человека. Рисунок с сайта www.cnsforum.com, адаптирован.
Медиатор памяти и обучения
Ацетилхолиновая система головного мозга напрямую связана с таким явлением как синаптическая пластичность — способность синапса усиливать или снижать выделение нейромедиатора в ответ на увеличение или уменьшение его активности. Синаптическая пластичность является важным процессом для памяти и обучения, поэтому ученые стремились обнаружить его в отделе мозга, отвечающем за эти функции — в гиппокампе. Большое количество ацетилхолиновых нейронов направляет свои отростки в гиппокамп, и там они влияют на высвобождение нейромедиаторов из других нервных клеток [8]. Способ осуществления этого процесса довольно простой: на теле нейрона и его пресинаптической части расположены различные никотиновые рецепторы (в основном, α7— и β2-типов). Их активация будет приводить к тому, что прохождение сигнала по иннервируемой клетке упростится, и он с большей вероятностью перейдет на следующий нейрон. Наибольшее влияние такого рода испытывают на себе ГАМК-ергические нейроны — нервные клетки, чьим нейромедиатором является γ-аминомасляная кислота [9].
ГАМК-ергические нейроны являются важной частью системы, генерирующей электрические ритмы нашего мозга. Эти ритмы можно записать и изучить при помощи электроэнцефалограммы — широкодоступного метода исследования в нейрофизиологии. Ритмы различной частоты обозначаются греческими буквами: 8–14 Гц — альфа-ритм, 14–30 Гц — бета-ритм и так далее. Использование стимуляторов ацетилхолиновых рецепторов приводит к тому, что в мозге возникает тета- (0,4–14 Гц) и гамма-ритм (30–80 Гц). Эти ритмы, как правило, сопровождают активную когнитивную деятельность. Стимуляция постсинаптических мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, расположенных на нейронах гиппокампа (центра памяти) и префронтальной коры (центр сложных форм поведения), приводит к возбуждению этих клеток и генерации упомянутых выше ритмов. Они сопровождают различную когнитивную деятельность — например, выстраивание временнόй последовательности событий [10].
Гиппокамп и префронтальная кора играют важную роль в обучении. С точки зрения рефлексов любое обучение происходит двумя путями. Допустим, вы экспериментатор, и объектом вашего эксперимента является мышь. В первом случае в ее клетке зажигается свет (условный стимул), и грызун получает кусочек сыра (безусловный стимул) еще до того, как свет погаснет. Формирующийся рефлекс можно назвать задержанным. Во втором случае свет также зажигается, но мышь получает лакомство через некоторое время после выключения лампочки. Этот тип рефлекса называется следовым. Рефлексы второго типа зависят от осознанности стимулов больше, чем рефлексы первого типа. Угнетение активности ацетилхолинергической системы приводит к тому, что у животных не вырабатываются следовые рефлексы, хотя с задержанными проблем не возникает [11].
При сравнении секреции ацетилхолина в мозге крыс, у которых вырабатывали оба вида рефлексов, были получены интересные данные [12]. У крыс, которые успешно справлялись с усвоением временнόй связи между условным и безусловным стимулом, обнаруживалось значительное увеличение уровня ацетилхолина в медиальной префронтальной коре (рис. 5) по сравнению с гиппокампом. Особенно существенной была разница в уровнях ацетилхолина у крыс, которые выработали следовый рефлекс. Те грызуны, которые не справились с обеими задачами, обнаруживали приблизительно равные уровни нейромедиатора в исследуемых отделах мозга (рис. 6). Исходя из этого можно заключить, что непосредственно в обучении бóльшую роль играет префронтальная кора, а гиппокамп сохраняет полученные знания.
Рисунок 5. Выброс ацетилхолина в гиппокампе (HPC) и префронтальной коре (PFC) крыс при успешной выработке рефлексов. Максимальный уровень ацетилхолина наблюдается в префронтальной коре при выработке следового рефлекса. Рисунок из [12].
Рисунок 6. Выброс ацетилхолина в гиппокампе (HPC) и префронтальной коре (PFC) крыс в случае «провала» в обучении. Регистрируется почти одинаковое содержание ацетилхолина в двух зонах вне зависимости от рефлекса. Рисунок из [12].
Рецепторы внимания
Рисунок 7. Многообразие ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) в слоях префронтальной коры головного мозга. Рисунок из [15].
Для обучения важен не только интеллект или объем памяти, но и внимание. Без внимания даже самый успешный ученик будет двоечником. Ацетилхолин участвует также в процессах, регулирующих внимание.
Внимание — сфокусированное восприятие или обдумывание проблемы — сопровождается повышенной активностью в префронтальной коре. Ацетилхолиновые волокна направляются в лобную кору из глубоких отделов мозга. В связи с тем, что часто нам требуется быстрое переключение внимания, вполне логично, что в регуляции внимания участвуют никотиновые (ионотропные) рецепторы ацетилхолина, а не мускариновые, которые вызывают более медленные и преимущественно структурные изменения в нейронах. Повреждение ацетилхолиновых структур глубоких отделов мозга снижает активность медиальной префронтальной коры и нарушает внимание [13]. Кроме того, взаимодействие глубоких ацетилхолиновых структур с префронтальной корой не ограничивается восходящими сигналами. Нейроны лобной коры также отправляют свои сигналы в нижележащие отделы, что позволяет создавать саморегулирующуюся систему поддержания внимания [14]. Внимание поддерживается за счет воздействия ацетилхолина на пресинаптические и постсинаптические рецепторы (рис. 7).
При разговоре о никотиновых рецепторах и внимании возникает вопрос об улучшении когнитивных функций при помощи курения, то есть введения дополнительной дозы никотина, пусть и в виде сигаретного дыма [16]. Ситуация здесь довольно ясная, и результаты не дают курильщикам лишнего аргумента в пользу их пагубного пристрастия. Никотин, пришедший извне, нарушает нормальное развитие мозга, что может приводить к расстройствам внимания (на долгие годы) [17]. Если сравнивать курильщиков и некурящих, то у первых показатели внимания хуже, чем у их оппонентов [18]. Улучшение внимания у курильщиков возникает в случае выкуривания сигареты после долгого воздержания, когда их плохое настроение и когнитивные проблемы улетучиваются вместе с дымом.
Лекарство для памяти
Если в норме ацетилхолинергическая система нашего мозга отвечает за память, внимание и обучение, то заболевания, при которых нарушается этот тип трансмиссии в нашем мозге, должны проявляться соответствующими симптомами: потерей памяти, снижением внимания и способности учиться новому. Здесь надо сразу оговориться, что в ходе нормального старения у подавляющего большинства людей снижается и способность к запоминанию нового, и живость ума в целом. Если эти нарушения выражены настолько, что мешают пожилому человеку заниматься повседневной деятельностью и удовлетворять свои повседневные потребности (обслуживать себя), то тогда врачи могут заподозрить деменцию. Если вы хотите узнать о деменции больше, то рекомендую начать с изучения информационного бюллетеня ВОЗ, посвященного этой патологии [19].
Строго говоря, деменция — это не отдельное заболевание, а синдром, встречающийся при ряде заболеваний. Одной из самых частых болезней, которая приводит к деменции, является болезнь Альцгеймера. Считается, что при болезни Альцгеймера в нервных клетках накапливается патологический белок β-амилоид [20, 21], который и нарушает деятельность нервных клеток, что в итоге приводит к их гибели. Кроме этой теории существует ряд других, которые имеют свои доказательства. Вполне вероятно, что при болезни Альцгеймера в клетках головного мозга разных пациентов происходят неодинаковые процессы, но приводят они к схожим симптомам. Однако β-амилоид интересен тем, что он может подавлять эффект, производимый ацетилхолином на клетку через никотиновые рецепторы [22]. Если у нас получится интенсифицировать ацетилхолинергическую передачу, то мы можем уменьшить проявления болезни и продлить самостоятельную жизнь человеку с деменцией.
К препаратам, используемым при деменции, относятся ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) — фермента, разрушающего ацетилхолин в синаптической щели. Применение ингибиторов АХЭ приводит к повышению содержания ацетилхолина в межнейронном пространстве и улучшению передачи сигнала. Исследование эффективности ингибиторов АХЭ при болезни Альцгеймера определило, что они способны уменьшить симптомы заболевания [23] и замедлить его прогрессирование [24]. Три наиболее применяемых препарата из этой группы — ривастигмин, галантамин и донепезил — сравнимы по эффективности и безопасности. Также существует небольшой, но успешный опыт применения ингибиторов АХЭ в лечении музыкальных галлюцинаций у пожилых людей [25].
При помощи ацетилхолина наш мозг обучается, фокусирует внимание на разных объектах и явлениях окружающего мира. Наша память «работает» на ацетилхолине, а его дефицит можно компенсировать при помощи лекарств. Надеюсь, что вам понравилось знакомство с ацетилхолином.