Ацетилцистеин или карбоцистеин что выбрать
Муколитические препараты в повседневной практике врача
Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра» октябрь 2007, с. 36-38
О.В. Зайцева, профессор, заведующая кафедрой педиатрии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава, д-р мед. наук
Известно, что для воспалительных заболеваний респираторного тракта характерно изменение реологических свойств мокроты, гиперпродукция вязкого секрета и снижение мукоцилиарного транспорта (клиренса). Особенно это выражено у детей раннего возраста.
Поэтому основной целью терапии в подобных случаях является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и увеличение тем самым эффективности кашля.
Лекарственные препараты, улучшающие отделение мокроты, можно разделить на несколько групп:
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОТХАРКИВАНИЕ
К этой группе относятся препараты растительного происхождения (термопсис, алтей, солодка и пр.) и препараты резорбтивного действия (натрия гидрокарбонат, йодиды и др.). Они способствуют увеличению объема бронхиального секрета. Средства, стимулирующие отхаркивание (преимущественно фитопрепараты), достаточно часто используются при лечении кашля у детей. Однако это не всегда оправданно. Во-первых, действие этих препаратов непродолжительно, поэтому необходим прием малых доз каждые 2—3 часа. Во-вторых, повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту. В-третьих, лекарственные средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, который маленькие дети не в состоянии самостоятельно откашлять, что приводит к значительному нарушению дренажной функции легких и реинфицированию.
МУКОЛИТИЧЕСКИЕ (ИЛИ СЕКРЕТОЛИТИЧЕСКИЕ) ПРЕПАРАТЫ
В подавляющем большинстве случаев эта группа средств является оптимальной при лечении болезней органов дыхания у детей. Муколитические препараты (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин и др.) воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество. Некоторые из препаратов этой группы имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (оральный, ингаляционный, эндобронхиальный), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей, как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз). Также назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы). Муколитики наиболее часто являются препаратами выбора у детей первых 3 лет жизни. В то же время механизм действия отдельных представителей этой группы различен.
Ацетилцистеин (АЦЦ, Н-АЦ-ратиофарм, Флуимуцил) — один из наиболее активных муколитических препаратов. Механизм его действия основан на эффекте разрыва дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Это приводит к деполяризации мукопротеинов, способствует уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению выведения из бронхиальных путей, существенно не увеличивая объема мокроты. Восстановление нормальных параметров мукоцилиарного клиренса способствует уменьшению воспаления в слизистой оболочке бронхов. Муколитический эффект ацетилцистеина выраженный и быстрый. Чрезвычайно важно, что препарат также способствует разжижению гноя и тем самым повышает его эвакуацию из дыхательных путей.
Высокая эффективность ацетилцистеина обусловлена его уникальным тройным действием: муколитическим, антиоксидантным и антитоксическим. Антиоксидантное действие связано с наличием у ацетилцистеина нуклеофильной тиоловой SH-группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя окислительные радикалы. Препарат способствует синтезу глутатиона — главной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободно-радикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции.
Ацетилцистеин обладает выраженной неспецифической антитоксической активностью – препарат эффективен при отравлении различными органическими и неорганическими соединениями. Так, ацетилцистеин является основным антидотом при передозировке парацетамола.
Имеются литературные данные об иммуномодулирующих W. Droge] и антимутагенных [S. De Flora] свойствах ацетилцистеина, а также результаты пока еще немногочисленных экспериментов, свидетельствующих о его противоопухолевой активности [М.Н. Остроумова и соавт.]. В этой связи высказываются предположения, что ацетилцистеин представляется наиболее перспективным при лечении не только острых и хронических бронхолегочных заболеваний, но также для предупреждения неблагоприятных воздействий ксенобиотиков, промышленной пыли, курения [P. Moldeus]. Отмечают, что потенциально важными являются свойства ацетилцистеина, связанные с его способностью влиять на некоторые метаболические процессы, включая утилизацию глюкозы [H. Ammon], перекисное окисление липидов [C. Van Surell] и стимулировать фагоцитоз [J. Ohman].
Также ацетилцистеин назначают при проведении интратрахеального наркоза с целью профилактики осложнений со стороны дыхательных путей.
Ацетилцистеин оказывается эффективным при приеме внутрь, парентерально, при эндобронхиальном и сочетанном введении.
В многолетней клинической практике как у взрослых, так и у детей хорошо зарекомендовал себя ацетилцистеин – АЦЦ. Высокая безопасность АЦЦ связана с его составом – препарат является производной аминокислоты. Однако ацетилцистеин рекомендуют с осторожностью использовать у больных бронхиальной астмой, т.к. некоторые авторы иногда отмечали усиление бронхоспазма у взрослых астматиков. По утвержденной инструкции, ацетилцистеин следует с осторожностью применять при язвенной болезни (абсолютных противопоказаний нет).
АЦЦ можно применять у детей с 2-летнего возраста. АЦЦ выпускается в гранулах и шипучих таблетках для приготовления напитка, в т.ч. горячего, в дозировках 100, 200 и 600 мг, применяется 2—3 раза в сутки. Дозы зависят от возраста больного. Обычно рекомендуют детям от 2 до 5 лет 100 мг препарата на прием, старше 5 лет – по 200 мг, обязательно после еды. АЦЦ 600 (Лонг) назначают 1 раз в сутки, но только детям старше 12 лет. Длительность курса зависит от характера и течения заболевания и составляет при острых бронхитах и трахеобронхитах от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях – 2—3 недели. При необходимости курсы лечения могут быть повторены. Инъекционные формы АЦЦ могут быть использованы для внутривенного, внутримышечного, ингаляционного и эндобронхиального введения.
Карбоцистеин (Бронкатар, Мукодин, Мукопронт) обладает не только муколитическим эффектом, но и восстанавливает нормальную активность секреторных клеток. Имеются данные о повышении уровня секреторного IgA на фоне приема карбоцистеина. Препарат выпускается для приема внутрь (капсулы, сироп).
Бромгексин представляет собой производное алкалоида визина и обладает муколитичес-ким, мукокинетическим и отхаркивающим действием. Практически все исследователи отмечают более низкий фармакологический эффект бромгексина по сравнению с препаратом нового поколения, являющимся активным метаболитом бромгексина – амброксолом. Однако относительно небольшая стоимость бром-гексина, отсутствие побочных эффектов и удобство расфасовки объясняют достаточно широкое использование препарата. Применяют бромгексин при острых и хронических бронхитах разной этиологии, острой пневмонии, хронических бронхообструктивных заболеваниях. Детям от 3 до 5 лет показано назначение по 4 мг 3 раза в день, от 6 до 12 лет по 8 мг 3 раза в сутки, подросткам — по 12 мг 3 раза в сутки.
Амброксол (Амброгексал, Амбробене, Лазольван) относится к муколитическим препаратам нового поколения, является метаболитом бромгексина и дает более выраженный отхаркивающий эффект. В педиатрической практике предпочтительнее использовать препараты амброксола, имеющие несколько лекарственных форм: таблетки, сироп, растворы для ингаляций, для приема внутрь, для инъекций и эндобронхиального введения.
Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается выделение секрета.
Важной особенностью Амброксола является его способность увеличивать содержание сурфактанта в легких, блокируя распад и усиливая синтез и секрецию сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах 2-го типа. Имеются указания на стимуляцию синтеза сурфактанта у плода, если амброксол принимает мать.
Амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Более того, K. Вайссман и соавт. доказали статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приема амброксола. Сочетание амброксола с антибиотиками безусловно имеет преимущество над использованием одного антибиотика. Амброксол способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях легких.
Применяют амброксол при острых и хронических болезнях органов дыхания, включая бронхиальную астму, бронхоэктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Можно использовать препарат у детей любого возраста, даже у недоношенных.
Таким образом, в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей наиболее часто используемыми являются муколитические препараты, однако их выбор должен быть строго индивидуальным и учитывать механизм фармакологического действия лекарственного средства, характер патологического процесса, преморбидный фон и возраст ребенка.
Муколитические средства в терапии хронической обструктивной болезни легких
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) вне зависимости от степени тяжести является хроническим воспалительным процессом с поражением преимущественно дистального отдела дыхательных путей. Важная роль в развитии и дальнейшем прогрессировании воспа
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) вне зависимости от степени тяжести является хроническим воспалительным процессом с поражением преимущественно дистального отдела дыхательных путей. Важная роль в развитии и дальнейшем прогрессировании воспаления бронхов отводится воздействию табачного дыма, поллютантов окружающей среды, инфекционных агентов [13, 14]. Одним из основных клинических проявлений воспаления слизистой дыхательных путей является кашель с отделением мокроты.
Процесс образования бронхиального секрета и его продвижение в проксимальном направлении является одной из защитных функций дыхания. Слой бронхиальной слизи увлажняет вдыхаемый воздух, нормализует его температуру, осаждает и эвакуирует пыль, фиксирует микробы и их токсины. Бронхиальный секрет не только механически защищает эпителий от микроорганизмов, но и оказывает бактериостатическое действие. Суточный объем бронхиального секрета в норме составляет от 10—15 до 100—150 мл, или в среднем 0,1–0,75 мл на 1 кг массы тела. Здоровый человек обычно не ощущает избытка бронхиального секрета, кроме того, он не вызывает кашлевой рефлекс, поскольку существует физиологический механизм выведения слизи из трахеобронхиального дерева — мукоцилиарный клиренс (транспорт) (МЦК). Он обеспечивается за счет скоординированной деятельности реснитчатых клеток, которые находятся в структуре многорядного призматического мерцательного эпителия. На их свободной поверхности находится около 200 мерцательных ресничек, совершающих 15—16 колебаний в секунду и перемещающих слой слизи со скоростью 4—10 мм в минуту. Контакт слизи с поверхностью клетки не превышает 0,1 с, что ограничивает время контакта бактерий с клетками слизистой бронхов, возможность их адгезии и внутриклеточной инвазии. Посредством МЦК бронхиальный секрет транспортируется в глотку и затем проглатывается. МЦК — важнейший защитный механизм органов дыхания, обеспечивающий очищение легких от различных ингалируемых веществ, продуктов метаболизма и др. [1, 5, 10].
Бронхиальный секрет продуцируется несколькими видами клеток. Бокаловидные клетки — одноклеточные железы мезокринового типа — выделяют слизистый секрет. Максимальное их количество наблюдается в экстраторакальной части трахеи, по мере уменьшения диаметра бронхов их количество прогрессивно сокращается, а в бронхиолах менее 1 мм они отсутствуют вовсе. У здорового человека соотношение реснитчатых и бокаловидных клеток составляет 10:1. Секреторные клетки Клара синтезируют фосфолипиды и бронхиальный сурфактант. Наиболее многочисленны они в мелких бронхах и бронхиолах. Предполагают, что именно они превращаются в бокаловидные клетки при развитии воспаления в трахеобронхиальном дереве. Альвеолярные пневмоциты II типа синтезируют альвеолярный сурфактант, который, кроме поддержания поверхностного натяжения альвеол и улучшения их растяжимости, принимает участие в транспорте инородных частиц из альвеол до воздухоносных путей, где, собственно, и начинается мукоцилиарный транспорт. Подслизистые бронхиальные железы, относящиеся к железам трубчато-ацинозного типа, выделяют слизисто-серозный секрет. Плазматические клетки, располагающиеся по всей поверхности слизистой трахеобронхиального дерева, вырабатывают иммуноглобулины (в проксимальных отделах вырабатываются преимущественно IgA, а в дистальных — IgG). IgA предотвращает фиксацию бактериальных токсинов к слизистой оболочке и проникновение их в более глубокие слои бронхиальной стенки. В то же время бактерии агглютинируются и элиминируются с мокротой [10].
В норме бронхиальная слизь состоит на 89—95% из воды, в которой находятся ионы Na+, Cl-, Ca+ и др. Эта жидкая часть мокроты необходима для нормального мукоцилиарного транспорта. От содержания воды в геле зависит консистенция мокроты. «Плотная» часть бронхиального секрета состоит из нерастворимых макромолекулярных соединений: высоко- и низкомолекулярных гликопротеинов (муцинов) (2—3%), представленных двумя подтипами: нейтральными (фукомицины) и кислыми (сиаломуцины и сульфамуцины), соотношение которых и обусловливает вязкий характер секрета; сложных белков плазмы — альбуминов, глобулинов, плазматических гликопротеинов (молекулы которых связаны между собой дисульфидными и водородными связями); иммуноглобулинов классов А, G, Е (2—3%); антипротеолитических ферментов — (1-антихимотрипсин, (1-антитрипсин (1—2%); липидов — преимущественно фосфолипиды бронхиального и альвеолярного сурфактанта и небольшое количество глицеридов, холестеролов и свободных жирных кислот (0,3—0,5%). Бронхиальный секрет характеризуется определенными физико-химическим свойствами, и в первую очередь такими реологическими характеристиками, как вязкость и эластичность, от которых зависит его способность к текучести [1, 9, 10].
По физико-химической структуре бронхиальный секрет представляет из себя многокомпонентный коллоидный раствор, который состоит из двух фаз: золь и гель. Золь — жидкая, растворимая фаза, представляет собой глубокий слой толщиной 2—4 мкм, который прилежит непосредственно к слизистой оболочке, в нем плавают и сокращаются реснички, энергия которых передается на него без задержки. В состав золя входят электролиты, сывороточные компоненты, местносекретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. Золь продуцируется в респираторной зоне (альвеолах и дыхательных бронхиолах), где он участвует в очищении воздуха, так как обладает умеренными адгезивными свойствами. По мере дальнейшего продвижения секрета к нему присоединяется содержимое бокаловидных клеток и серомукоидных желез, формирующих гель. Гель — нерастворимая, вязкоэластичная фаза — представляет собой верхний, наружный слой бронхиального секрета толщиной 2 мкм, расположенного над ресничками. Гель состоит из гликопротеинов, которые формируют фибриллярную структуру, представляющую собой широкую ячеистую сеть, элементы которой содержат водородные связи. Гель способен перемещаться только после повышения минимального напряжения сдвига (предела текучести), то есть тогда, когда разрываются связанные между собой ригидные цепи. Соотношение двух фаз геля и золя определяется активностью серозных и слизистых желез. Преобладающая активность серозных подслизистых желез приводит к образованию большого количества секрета с низким содержанием гликопротеинов – бронхорее. В противоположность этому гиперплазия слизеобразующих клеток с возрастанием их функциональной активности, наблюдаемая при хроническом бронхите, бронхиальной астме и т. д., характеризуется повышением содержания гликопротеинов, фракции геля и, соответственно, увеличением вязкости бронхиального секрета [1, 10].
Определенное значение имеют и адгезивные свойства секрета, обусловленные его связью с плотной поверхностью бронхов. Адгезия отражает способность к отрыву частей бронхиального секрета воздушным потоком во время кашля и зависит от состояния поверхности слизистой бронхов, их способности смачиваться слизью и характеристики самого секрета.
Таким образом, бронхиальный секрет представляет собой сложный комплекс, состоящий из секрета бронхиальных желез и бокаловидных клеток, поверхностного эпителия, продуктов метаболизма подвижных клеток, альвеолярного сурфактанта, тканевого транссудата. В чистом виде бронхиальный секрет может быть получен только при бронхоскопии. В клинической практике чаще пользуются понятием мокроты; последняя состоит из бронхиального секрета и слюны (см. рисунок) [1].
В ответ на воздействие повреждающего инфекционного и неинфекционного агентов первой реакцией слизистой трахеобронхиального дерева является развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи и перестройкой слизистой оболочки, особенно эпителия. До определенного момента гиперпродукция слизи носит защитный характер, но в дальнейшем изменяется не только количество, но и качество бронхиального секрета, что нарушает дренажную функцию бронхов и оказывает влияние на бронхиальную проходимость. Секретообразующие элементы воспаленной слизистой начинают продуцировать вязкую слизь, так как ее химический состав изменяется — увеличивается содержание гликопротеинов, происходит сдвиг в сторону преобладания нейтральных муцинов и уменьшения кислых, что приводит к увеличению фракции геля, его преобладанию над золем и, соответственно, к повышению вязкостно-эластических свойств бронхиального секрета. Этому способствует также значительное увеличение количества и площади распространения бокаловидных клеток вплоть до терминальных бронхиол. Существенно увеличивается также адгезивность мокроты, что отражает нарушение целостности слизистой бронхов и физико-химических свойств мокроты. Параллельно с повышением объема и вязкости мокроты наблюдается снижение ее эластичности вследствие повышения активности протеолитических ферментов бактериального происхождения и нейтрофильной эластазы лейкоцитов. Изменение вязкостно-эластических свойств бронхиального секрета сопровождается существенными качественными изменениями его состава: снижением содержания секреторного IgА, интерферона, лактоферрина, лизоцима, являющихся основными компонентами местного иммунитета и обладающих противовирусной и противомикробной активностью [6, 9, 10].
Ухудшение реологических свойств бронхиального секрета приводит также к нарушению подвижности ресничек мерцательного эпителия, что блокирует их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения мокроты замедляется или вовсе прекращается. Густой и вязкий бронхиальный секрет со сниженными бактерицидными свойствами является хорошей питательной средой для различных микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов). Повышение вязкости, замедление скорости продвижения бронхиального секрета способствует фиксации, колонизации и более глубокому проникновению микроорганизмов в толщу слизистой оболочки бронхов, что приводит к усугублению воспалительного процесса, нарастанию бронхиальной обструкции, формированию оксидативного стресса. Все это способствует развитию центрилобулярной эмфиземы, дыхательной недостаточности и легочного сердца. Формирование эмфиземы приводит к постепенной утрате обратимого компонента бронхиальной обструкции и нарастанию ее необратимого компонента. Именно на ранних стадиях заболевания преобладает обратимая обструкция, которая складывается из трех компонентов: спазма гладкой мускулатуры, воспалительного отека слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции и дискринии бронхиального секрета в сочетании с нарушением МКЦ [6, 12].
Таким образом, при лечении больных ХОБЛ необходимо использовать препараты, улучшающие или облегчающие отделение патологически измененного бронхиального секрета, предотвращающие мукостаз и улучшающие МЦК. С облегчением отделения секрета устраняется и один из важных факторов обратимой бронхиальной обструкции, а также уменьшается вероятность микробной колонизации дыхательных путей. Это достигается в значительной степени благодаря применению муколитических (мукорегуляторных) препаратов [10]. Однако следует помнить о том, что по механизму действия муколитики не являются средствами воздействия на основное звено ХОБЛ — воспалительную реакцию. Они используются в ходе симптоматической терапии, так как оказывают влияние на симптомы заболевания [6].
Наиболее распространены три группы муколитических препаратов: амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин и их производные.
Амброксол (лазолван, амбросан, амбробене, амброгексал, мукосольван, халиксол) (см. таблицу) представляет собой активный метаболит бромгексина (N-десметил-метаболит). В широкой терапевтической практике с успехом используются производные амброксола хлорида и гидрохлорида. Амброксол обладает секретолитическим и секретокинетическим действием, восстанавливает МКЦ, увеличивает проникновение антибиотиков в легочную ткань. Он стимулирует образование трахеобронхиального секрета пониженной вязкости. Важна также способность амброксола восстанавливать МКЦ путем стимуляции двигательной активности ресничек мерцательного эпителия. Отличительной особенностью амброксола и его производных является способность увеличивать продукцию сурфактанта за счет повышения его синтеза, секреции и торможения его распада. Являясь одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов. Сурфактант также усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета приводит к выраженному отхаркивающему эффекту.
В последние годы появились работы, авторы которых указывают на противовоспалительные и антиоксидантные свойства амброксола, которые можно объяснить его влиянием на высвобождение кислородных радикалов и вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления [22]. Однако эти данные нуждаются в дальнейшем уточнении [6].
Амброксол не обладает тератогенным действием, поэтому может использоваться у беременных женщин. Суточная доза препарата при приеме внутрь колеблется от 60 до 120 мг. Обычно взрослым и детям старше 12 лет назначают по 30 мг в таблетках или 4 мл раствора 3 раза в день в первые три дня, а затем дважды в сутки. Курс лечения средними терапевтическими дозами обычно составляет 7–10 дней. При тяжелой хронической почечной недостаточности необходимо снизить дозу или увеличить интервалы между приемами. Побочные явления наблюдаются редко и проявляются в виде тошноты, болей в животе, аллергических реакций, сухости во рту и носоглотке. Препарат не применяется совместно с противокашлевыми средствами, так как это способствует скоплению бронхиального секрета в дыхательных путях.
Бромгексин (бизолвон, бронхосан, флегамин, фулпен) является синтетическим производным алкалоида вазицина, который с древних времен применялся на Востоке как отхаркивающее средство. При приеме внутрь бромгексин превращается в активный метаболит — амброксол, и действие его аналогично действию амброксола, хотя и менее выражено. Бромгексин применяется внутрь в суточной дозе 32—48 мг, разделенной на 2—3 приема. В отличие от амброксола, при тяжелой печеночной недостаточности падает клиренс бромгексина, поэтому необходима корректировка дозы и режима дозирования. Препарат при многократном применении может кумулировать. Он не рекомендуется беременным женщинам и кормящим матерям [1].
Ацетилцистеин (мукомист, мукобене, АЦЦ, флуомицил) (см. таблицу) представляет собой N-производное природной аминокислоты L-цистеина. Производные N-ацетилцистеина являются активными муколитическими препаратами. Эти препараты характеризуются прямым действием на молекулярную структуру слизи. В молекуле ацетилцистеина содержатся сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходит деполимеризация макромолекул и мокрота становится менее вязкой и адгезивной, легче отделяется при кашле. К разжижению мокроты приводит также стимуляция мукозных клеток, секрет которых обладает способностью лизировать фибрин и кровяные сгустки. Препарат эффективен как при гнойной, так и при слизистой мокроте. Данные о влиянии ацетилцистеина на мукоцилиарный транспорт противоречивы [1, 2].
Важным свойством ацетилцистеина является его способность стимулировать синтез глутатиона путем усиления активности глутатион-S-трансферазы, который принимает участие в процессах детоксикации [16]. Cущественным преимуществом ацетицилстеина является его антиоксидантная активность, которая реализуется различными путями. Препарат повышает внутриклеточную концентрацию глутатиона, выполняющего защитную функцию в дыхательной системе, препятствуя действию окислителей. Ацетилцистеин оказывает также прямое антиферментное действие на свободные радикалы. Кроме того, он снижает продукцию свободных радикалов альвеолярными макрофагами и усиливает фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов полиморфонуклеаров [15, 17, 20]. Ацетилцистеин обладает определенными защитными свойствами, направленными против реактивных кислородных метаболитов, свободных радикалов, ответственных за развитие воспаления в воздухоносных путях, что особенно важно для заядлых курильщиков и пожилых больных, у которых активируются окислительные процессы и снижается антиоксидантная активность сыворотки крови [2, 6, 10, 18].
Ацетилцистеин назначают внутрь по 200 мг 3 раза в день (максимальная суточная доза 1200 мг) в течение 1—2 недель, возможно увеличение продолжительности его применения до 6 месяцев. Ацетилцистеин может также использоваться в виде внутрибронхиальных инстилляций по 1 мл 10%-ного раствора и промывания бронхов при лечебных бронхоскопиях. Имеются данные о том, что длительное применение ацетилцистеина при ХОБЛ приводит к снижению частоты, тяжести и длительности обострений [19, 21]. Однако высокие дозы и продолжительный прием ацетилцистеина могут уменьшать продукцию IgA и лизоцима, а также подавлять деятельность реснитчатых клеток, что ведет к нарушению МЦК. Нежелательным в ряде случаев, особенно при интратрахеальном введении препарата, является избыточное разжижение мокроты, способное вызвать синдром «затопления» легких и требующее в этом случае применения отсоса [10]. Среди побочных эффектов в отдельных случаях наблюдаются нарушения в деятельности пищеварительного тракта (тошнота, рвота, изжога, понос), изредка встречается гиперчувствительность в виде крапивницы и бронхоспазма.
Среди препаратов ацетилцистеина наибольшая активность наблюдается у флуимуцила. У этого же лекарственного средства наименее выражены побочные эффекты, так как оно почти не раздражает желудочно-кишечный тракт. Важным достоинством флуимуцила является возможность использования его раствора через небулайзер в комплексной терапии больных ХОБЛ, учитывая не только муколитические свойства препарата, но и антиоксидантную активность [6]. Он также предохраняет a1-антитрипсин от инактивирующего действия HOCl — мощного окислителя, вырабатываемого энзимом миелопероксидазы активных фагоцитов, а также снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхов.
Карбоцистеин (бронкатор, мукодин, мукопронт, флюдитек, флуифорт) (см. таблицу) обладает одновременно как муколитическим, так и мукорегулирующим эффектом. Как муколитик он уменьшает вязкость и тягучесть бронхиального секрета, обеспечивая его экспекторацию, а как мукорегулятор — увеличивает синтез сиаломуцинов. Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы — фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, формирующих состав бронхиального секрета. Вместе с тем под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, а следовательно, и уменьшение количества вырабатываемой слизи. Помимо этого, восстанавливается секреция иммунологически активного IgА (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается МЦК, так как потенцируется деятельность реснитчатых клеток. Кроме прямого воздействия на муциногенную клетку, были выявлены и другие эффекты: антихемотаксический, противоокислительный и ионорегуляторный [9]. Действие карбоцистеина распространяется на все вовлеченные в патологический процесс отделы дыхательных путей — верхние и нижние, а также придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо.
Препараты карбоцистеина выпускаются только для приема внутрь (в виде капсул, гранул и сиропов). Среднесуточные дозы для взрослых: по одной капсуле или мерной ложке 3 раза в день. Как правило, продолжительность лечения составляет от 8–10 дней до 3 недель. Возможен длительный прием препарата в течение 6 месяцев. При длительном приеме препарат применяется 2 раза в день. В начале лечения через 3—5 дней объем мокроты увеличивается, а позже (к 9-му дню) снижается [10].
В числе побочных эффектов можно выделить тошноту, нарушения стула, боли в животе. При назначении препаратов карбоцистеина следует соблюдать некоторые меры предосторожности: нецелесообразно одновременно применять препараты, подавляющие секреторную функцию бронхов, и средства от кашля. Препараты карбоцистеина не следует назначать больным сахарным диабетом, так как в одной столовой ложке сиропа содержится 6 г сахарозы. Не рекомендуется применять карбоцистеин беременным и кормящим матерям [6].
Флуифорт представляет собой карбоцистеинлизиновую соль. Лизин увеличивает водорастворимость карбоцистеина, обеспечивая быстрое и полное всасывание; нейтрализует кислотность карбоцистеина, сокращая риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Флуифорт продолжает действовать в течение 8 дней после прекращения приема препарата.
Использование протеолитических ферментов в качестве муколитиков в настоящее время не рекомендуется в связи с возможным повреждением легочного матрикса и высоким риском развития серьезных побочных эффектов, таких как кровохарканье, аллергические реакции и спазм бронхов [11].
Возможно использование фитотерапевтических средств [1, 8]. Механизм действия лекарственных трав многогранен, что связано с действием различных алкалоидов и сапонинов, содержащихся в них. Преимуществом растительных препаратов является то, что биологически активные вещества, выделяемые из лекарственных растений, более естественно включаются в обменные процессы организма (чем синтетические). Отмечается их лучшая переносимость, более редкое развитие побочных эффектов и осложнений. Современный уровень развития фармацевтической промышленности дает возможность выпускать комбинированные растительные препараты высокого качества, содержащие оптимально подобранные дозировки действующих веществ, например, сироп от кашля Суприма-бронхо.
В последнее время для лечения бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом, начали использовать новый препарат — фенспирид (эреспал). Он не обладает непосредственно муколитическими и отхаркивающими свойствами, но благодаря противовоспалительному действию этого средства его опосредованно можно отнести к мукорегуляторам. Эреспал воздействует на основные звенья воспалительного процесса в дыхательных путях и обладает тропизмом в отношении дыхательной системы. Он уменьшает отек слизистой бронхов и гиперсекрецию, достоверно увеличивает скорость МКЦ и противодействует бронхоконстрикции, что приводит к улучшению отделения мокроты, уменьшению одышки и кашля [3, 7].
В соответствии с Федеральной программой (1999) [11], представляющей рекомендации по лечению ХОБЛ, муколитические средства назначаются в период ремиссии при наличии явлений мукостаза у больных ХОБЛ любой степени тяжести, а также при обострении заболевания.
Обычно назначаются среднетерапевтические дозы препаратов, выпускающихся в виде таблеток, сиропов, капель, «шипучих» таблеток, сроком на 9—14 дней, а в ряде случаев и более длительно. Продолжительность приема муколитических препаратов зависит от достижения клинического эффекта, который оценивается исходя из улучшения самочувствия больного и качества жизни; изменения симптомов (уменьшение или исчезновение одышки, уменьшение и облегчение кашля, изменение характера мокроты); улучшения показателей функции внешнего дыхания. Следует, однако, учитывать, что у ряда больных хроническим бронхитом после первого дня лечения адгезия и вязкость мокроты могут значительно увеличиться в результате отделения мокроты, накопившейся в бронхах и содержащей большое количество клеточного детрита, воспалительных элементов, белков и т. д. В последующие же дни при правильном выборе препарата реологические свойства мокроты улучшаются приблизительно на 4-й день применения отхаркивающих лекарственных средств, достоверно увеличивается ее количество, снижается вязкость и адгезия, а на 6-8-е сутки лечения происходит стабилизация клинического эффекта [10].
При лечении больных ХОБЛ хорошего результата можно добиться, назначая сочетания муколитических препаратов и бронхолитиков. Наличие вязкой мокроты препятствует доступу ингаляционных препаратов к слизистой бронхов. Поэтому обеспечение экспекторации и освобождение слизистой бронхов от слизи способствует усилению эффективности препаратов и уменьшению их дозы. С другой стороны, бронхолитическая терапия потенцирует действие муколитиков и усиливает их активность. Известно, что β2-агонисты (формотерол, сальбутомол, тербуталин) и теофиллин потенцируют мукоцилиарный клиренс; М-холинолитики (ипратропиум бромид) и теофиллин, уменьшая воспаление и отек слизистой, облегчают отхождение мокроты [5, 10].
При тяжелом течении ХОБЛ в стадии ремиссии, при обострении заболевания среднетяжелого и тяжелого течения показано введение лекарственных средств через небулайзер. Для этого используют специальные растворы амброксола (лазолван) и ацетилцистеина (флуимуцил).
Лазолван выпускается в виде раствора для ингаляций по 100 мл во флаконе (1 мл раствора содержит 7,5 мг амброксола гидрохлорида). Назначают 2—3 мл раствора на ингаляцию, 1—2 раза в сутки. Препарат перед применением смешивают с физиологическим раствором в пропорции 1:1. Противопоказан лазолван при повышенной чувствительности в анамнезе к амброксолу.
Флуимуцил (ацетилцистеин) — раствор для ингаляций в ампулах по 3 мл (в 1 мл 100 мг N-ацетилцистеина). Назначают по 6 мл 5%-ного раствора 1 раз в сутки. При необходимости доза препарата может быть увеличена. В качестве растворителя используют физиологический раствор. Возможно деление на 2—3 ингаляционные дозы. Флуимуцил противопоказан при повышенной чувствительности к ацетилцистеину. С осторожностью его назначают больным бронхиальной астмой. В случае возникновения бронхоспазма препарат следует отменить.
Для избежания кашлевого рефлекса, вызванного глубоким вдохом во время ингаляции, больной должен дышать спокойно. Рекомендуется подогревать ингалируемый раствор до температуры тела. Больным бронхиальной астмой рекомендуется делать ингаляции после использования бронхолитиков. Учитывая то, что бронхолитическая терапия при лечении ХОБЛ является базисной, а также тот факт, что она потенцирует действие муколитиков, возможно использование лазолвана вместе с бронхолитиками в одной небулайзерной камере.
При обострении ХОБЛ возрастает значение инфекционных факторов, что требует назначения антибактериальных средств. Однако при проведении антибактериальной терапии заметно повышается вязкость мокроты вследствие высвобождения ДНК из-за лизиса микробных тел и лейкоцитов. Кроме того, густая вязкая мокрота является существенным препятствием для проникновения антибиотиков в слизистую бронхов и бронхиальный секрет. В связи с этим требуется проведение мероприятий, направленных на улучшение реологических свойств мокроты и способствующих ее лучшему отхождению. Одним из таких методов является назначение муколитиков в сочетании с антибиотиками. Их совместное применение вдвое сокращает период непродуктивного изнуряющего больного кашля в два раза [10].
При одновременном назначении муколитиков и антибиотиков следует учитывать сведения об их совместимости. Амброксол, бромгексин и карбоцистеин при сочетанном применении с антибиотиками усиливают проникновение последних в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов, повышая их эффективность. Особенно это касается амоксициллина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина, рифампицина и сульфаниламидных препаратов. Так, карбоцистеин усиливает на 20% эффект антибиотиков на бронхиальном уровне. При назначении ацетилцистеина перорально антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины) следует принимать не ранее чем через 2 часа после его приема. Препараты ацетилцистеина при ингаляциях или инстилляциях не следует смешивать с антибиотиками, так как при этом происходит их взаимная инактивация [10]. Исключение составляет флуимуцил, для которого создана специальная форма: флуимуцил + антибиотик ИТ (тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат). Флуимуцил выпускается для ингаляционного, парентерального, эндобронхиального и местного применения. Тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат (это комплексное соединение, объединяющее в своем составе антибиотик тиамфеникол и муколитик флуимуцил. Тиамфеникол обладает широким спектром антибактериального действия и является эффективным в отношении бактерий, наиболее часто вызывающих инфекцию дыхательных путей. Флуимуцил эффективно разжижает мокроту и облегчает проникновение тиамфеникола в зону воспаления, угнетает адгезию бактерий на эпителии слизистой оболочки дыхательных путей [6].
Несмотря на положительные эффекты, которые наблюдаются при применении муколитических, мукорегуляторных средств, данные по их использованию у больных ХОБЛ весьма противоречивы. Благодаря муколитическим свойствам этих препаратов, их способности уменьшать адгезию и активировать мукоцилиарный клиренс, они хорошо зарекомендовали себя при лечении больных ХОБЛ с дискринией и гиперсекрецией. Однако мукорегуляторы (муколитики) не находят точки приложения там, где бронхиальная обструкция связана с бронхоспазмом или необратимыми явлениями. Неоднозначные данные исследований по ХОБЛ не позволяют использовать эти препараты в качестве базисных средств при лечении больных с этой патологией [6]. В программе GOLD (2001) [4] отмечается, что, хотя применение муколитиков (мукокинетиков, мукорегуляторов) у некоторых пациентов с вязкой мокротой приводит к улучшению состояния, в целом эффективность этих препаратов невелика. С точки зрения доказательной медицины, актов, свидетельствующих об эффективности применения муколитиков в терапии больных ХОБЛ, явно недостаточно (уровень D). В той же программе указывается на то, что N-ацетилцистеин, как антиоксидант, снижает частоту обострений ХОБЛ, что может иметь значение при лечении пациентов с частыми обострениями заболевания (уровень доказательности B). Тем не менее, прежде чем начать широкое применение этих средств во врачебной практике, необходимо получить и тщательно оценить результаты продолжающихся сегодня исследований [4].
Таким образом, назначение муколитических средств показано при проведении комплексной терапии больных ХОБЛ, у которых преобладают процессы гиперсекреции и дискринии, так как эти препараты изменяют реологические свойства бронхиального секрета, влияют на процесс слизеобразования, оказывают нормализующее действие на биохимический состав слизи, облегчают отделение мокроты, предотвращают мукостаз и улучшают мукоцилиарный клиренс. Однако муколитики не являются средствами базисной терапии ХОБЛ, так как не оказывают непосредственного влияния на воспалительную реакцию ( основное патогенетическое звено заболевания.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию
И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор
Г. А. Бусарова, кандидат медицинских наук