Ацидурия что это такое
Орфанные заболевания: нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью
Изовалериановая ацидурия
Аутосомно-рецессивное заболевание из группы органических ацидурий. Частота заболевания в среднем 1:50 000 новорожденных. Заболевание впервые было описано в 1966г.
Причина – мутации гена на 15 хромосоме (15q14-q15) митохондриальной изовалерил-КоА-дегидрогеназы, которая участвует в обмене лейцина и переводит изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА, приводящие к ее недостаточности в печени, почках, скелетных мышцах, фибробластах. Недостаточность фермента ведет к накоплению в тканях производных изоварил-КоА, метаболическому кетоацидозу. Под действием ацил-КоА (изоварил-КоА) происходит угнетение цикла мочевины и развивается гипераммониемия. Все это становится причиной неврологических нарушений.
Различают острую неонатальную и хроническую формы.
Острая неонатальная форма начинается в первые две недели жизни ребенка (чаще всего на 2-5 сутки), проявляется отказом от еды, многократной рвотой, мышечной гипотонией, угнетением сознания, вплоть до комы. У ребенка могут быть тремор, миоклонии, эпиприступы. Отмечается необычный запах от мочи и тела ребенка – запах «потных ног» или «сыра», что позволяет заподозрить это заболевание. Заболевание может иметь кризовое течение с ухудшением состояния при голодании, инфекциях, хирургических вмешательствах, употреблении большого количества белка. В анализ крови выявляется тромбоцитопения, нейтропения, гипокалиемия. При отсутствии лечения исход заболевание неблагоприятный. При ранней диагностике (до 5-недельного возраста) около 85% пациентов в старшем возрасте не имеют нарушений интеллекта и неврологических расстройств.
Хроническая форма болезни отличается более поздним началом заболевания (от 14 дней до 2 лет жизни). Протекает с кетоацидотическими кризами различной степени тяжести, сопровождающимися рвотой, летаргией. После 7 лет частота кризов, как правило, снижается. Для детей старшего возраста, не получивших своевременного лечения, характерна умственная отсталость в сочетании с эпилепсией и другими неврологическими расстройствами, возможны кровоизлияния в мозг.
Диагностика изовалериановой ацидурии проводится у детей при подозрении на заболевание (на основе данных родословной, клинических проявлениях, данных лабораторных исследований). Тандемная масс-спектрометрия аминокислот и ацилкарнитинов крови (в высушенных пятнах крови) выявляет повышение содержания в крови изовалерилкарнитина (С5) и глицина. При проведении газовой хроматографии образцов мочи (органические ацидурии) выявляется повышение экскреции изовалериановой, гидроксиизовалериановой кислот и изовалерилглицина. Для подтверждения диагноза, медико-генетического консультирования семьи и проведения пренатальной диагностики проводится молекулярное исследование гена IVD.
Метилмалоновая ацидурия
Клинические проявления связаны с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии, вторичному дефициту карнитина.
Различают В12-резистентную (около 1/2 случаев) и В12-зависимую формы метилмалоновой ацидурии. По времени начала болезни выделяют неонатальную, младенческую и позднюю формы.
При В12-резистентной форме первые симптомы болезни обычно появляются в возрасте от 2 недель до 4 месяцев жизни в виде упорной рвоты, отказа от еды, дегидратации, вялости и сонливости, дыхательных нарушений, задержки психомоторного и физического развития, у некоторых детей могут быть инсультоподобные эпизоды. Позже у детей развиваются различные неврологические нарушения, в виде гиперкинезов (непроизвольные движения, хореоатетоз и миоклонии), мышечной дистонии, эпилептические приступы. Поражение почек при метилмалоновой ацидурии приводит к артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Часто развивается дерматит, панкреатит и кардиомиопатия. При КТ и МРТ исследованиях головного мозга выявляются характерные нарушения, такие как атрофия коры головного мозга, расширение желудочков мозга, утолщение борозд, задержка миелинизации, может быть изменение интенсивности сигнала от базальных ганглиев.
В12-зависимая форма болезни обычно имеет более позднее начало и положительный ответ на терапию витамином В12. Следует отметить, что даже при тяжелом течении большинство больных имеют сохранный интеллект.
Пропионовая ацидурия
Это наследственное заболевание обусловлено мутациями генов PCCA и PCCB. кодирующий активность ά- и β-субъединиц пропионил-КоА-карбоксилазы, это приводит к блокированию обмена пропионатов на уровне перехода пропионил-КоА в метилмалонил-КоА и нарушению метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина.
Клинические проявления заболевание очень схожи с метилмалоновой ацидурией. Заболевание имеет две клинические формы, в зависимости от возраста начала и тяжести проявлений, – неонатальная и младенческая (или поздняя) формы.
Методом тандемной масс-спектрометрии в пятнах высушенной крови выявляют повышение концентрации пропионилкарнитина (С3), низкое содержание свободного карнитина (С0), повышение соотношения С3/С0 и С3/С2. Анализ органических кислот в моче методом газовой хроматографии масс-спектрометрии пациентов выявляют повышение концентрации 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот. При этом не наблюдается повышенного уровня метилмалоновой кислоты. Для подтверждения диагноза, медико-генетического консультирования семьи и проведения пренатальной диагностики проводится молекулярная диагностика, поиск мутаций генов PCCA и PCCB.
Лечение органических ацидурий
При всех органических ацидуриях прогноз для жизни и здоровья зависит от срока установления диагноза и начала терапии.
Подтверждение диагнозов с нарушением обмена аминокислот с разветвленной цепью проводится лечащим врачом, генетиком при медико-генетическом консультировании семьи и проведении необходимых методов лабораторной диагностики.
Пресс-служба Министерства здравоохранения Республики Башкортостан
Глутаровая ацидурия тип I у детей
Общая информация
Краткое описание
Союз педиатров России
Клинические рекомендации: Глутаровая ацидурия тип I у детей
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Этиология и патогенез
Фермент глутарил-КоА-дегидрогеназа (GCDH) участвует в метаболизме аминокислот лизина, гидролизина, триптофана. GCDH локализована в матриксе митохондрий и представляет собой гомотетрамер. Каждая субъединица этого белка состоит из 438 аминокислот, N-терминальный остаток (44 аминокислоты) удаляется после транспортировки фермента в митохондрию. GCDH катализирует 2 последовательных реакции превращения глутарил-КоА в кротонил-КоА (реакции дегидрогенирования и декарбоксилирования). В результате блокирования данной ферментной реакции происходит накопление глутаровой и 3-OH-глутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях (рис.1) [1,2].
Эпидемиология
Диагностика
Диагностика основана на данных анамнеза родословной, анамнеза заболевания, клинических симптомах, результатах лабораторных и инструментальных исследований, данных молекулярной (ДНК) диагностики.
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
Глутаровая ацидурия
Глутаровая ацидурия — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое возникает при нарушении обмена аминокислот, жирных кислот и вызывается мутациями нескольких генов. Патология проявляется мышечной дистонией, гиперкинезами и другими неврологическими нарушениями в сочетании с тяжелыми расстройствами метаболического статуса, поражением внутренних органов. Диагностика глутаровой ацидурии требует проведения биохимических, молекулярно-генетических исследований, а также компьютерной томографии головного мозга. Лечение включает пожизненную диетотерапию, применение левокарнитина и рибофлавина, инфузионную терапию для купирования кризов.
МКБ-10
Общие сведения
Глутаровая ацидурия (ГА) — редкое заболевание, которое встречается в среднем 1 раз на 200000 новорожденных, причем в странах Западной Европы частота патологии намного выше — около 1 случая на 50000 младенцев. В медицинской литературе описано 400 подтвержденных случаев болезни. Заболевание не имеет патогномоничных клинических проявлений, зачастую протекает под маской других неврологических или метаболических расстройств, что обуславливает трудности своевременной диагностики и лечения.
Причины
Болезнь относится к генетическим патологиями. В зависимости от локализации генной мутации выделяют 2 варианта глутаровой ацидурии. При 1-м типе наблюдается дефект гена GCDH, который кодирует фермент глутарил-KoA-дегидрогеназу (локус 19р13.2). Из более чем 200 вариантов мутации наиболее частой является R402W, выявляемая у 12-40% пациентов, проживающих в Европе. Также существуют мутации, типичные для отдельных энтических групп и изолятов.
У больных 2-м типом патологии выявляются повреждения генов ETFA, ETFB, ETFDH, размещенных соответственно в локусах 15q23-q25, 19q13.3-q13.4, 4q32- q35. Каждый из этих генов отвечает за кодирование отдельных субъединиц электроно-транспортного флавопротеина, при повреждении которых наступает множественная недостаточность ацил-КоА дегидрогеназ жирных кислот (MADD). Риск развития патологий у ребенка, если оба родители являются носителями мутантных генов, составляет 25% независимо от пола.
Патогенез
Патологические изменения вызваны нарушениями обмена лизина, гидролизина и триптофана, обусловленными недостаточностью определенных ферментов метаболического цикла. В результате блокирования биохимических реакций в организме происходит накопление токсических метаболитов — глутаровой и 3-ОН-глутаровой кислоты. При 2 типе ГА дополнительно нарушается обмен жирных кислот.
При заболевании в основном поражается нервная система, что связано с избирательной нейротоксичностью глутаровой кислоты, ее производных. Также глутарат угнетает активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты, снижает уровень ГАМК в коре головного мозга и в цереброспинальной жидкости. У больных часто поражаются печень, сердечная мышка, почки.
Симптомы
Глутаровая ацидурия I типа
Клинические призраки появляются в раннем детском возрасте (до 3-х лет), пик манифестации приходится на период 6-18 месяцев. Обычно развернутая картина возникает под действием триггеров: респираторных инфекций, травм, операций. По течению болезнь подразделяется на два варианта: острый («энцефалитоподобный»), составляющий до 75% случаев, и подострый (доброкачественный), на который приходятся оставшиеся 25%.
Острый вариант ГА дебютирует с макроцефалии, проявляющейся в первые месяцы жизни. Затем под влиянием провоцирующих факторов внезапно ухудшается состояние: открывается неукротимая рвота, диарея, начинаются судорожные приступы. Мышечный тонус резко снижается, отмечается диффузная ригидность мускулатуры. Как правило, происходит угнетение сознания вплоть до сопора и комы.
Доброкачественный вариант глутаровой ацидурии манифестирует задержкой психомоторного развития детей первого года жизни. В дальнейшем ребенок утрачивает ранее приобретенные навыки, у него наблюдаются грубые расстройства ходьбы, письма, устной речи, что обусловлено дистоническими гиперкинезами. Также у больного могут быть эпизоды профузного потоотделения, длительная лихорадка неясного генеза.
Глутаровая ацидурия II типа
Представлена 3-мя клиническими формами. При неонатальной форме с врожденными аномалиями признаки проявляются уже с рождения. У младенцев выявляются множественные лицевые дизморфии (гипертелоризм, гипоплазия по средней линии, низко посаженные уши), дефекты передней брюшной стенки, у мальчиков — гипоспадия. В считанные дни нарастает метаболический ацидоз, сопровождающийся мышечной гипотонией, гепатомегалией, нефромегалией.
Второй вариант ГА II типа — неонатальная форма без врожденных пороков развития. Она манифестирует в периоде новорожденности, характеризуется тяжелым ацидозом, некетотической гипогликемией, по симптомам напоминает предыдущую форму заболевания. Отличительная черта — вовлечение в процесс миокарда, что проявляется тяжелой кардиомиопатией, аритмией, сердечной недостаточностью.
Также при глутаровой ацидурии II возможна форма с поздним дебютом, которую называют этилмалоновой/адипиновой ацидемией. Клиническая симптоматика возникает в дошкольном или школьном возрасте, крайне редко — у взрослых людей. Характеризуется приступами рвоты, гипогликемии, метаболического ацидоза. Больные страдают от сильных мышечных болей, слабости мускулатуры, миопатического синдрома.
Осложнения
Энцефалитоподобные кризы приводят к поражению церебральных базальных ядер, поэтому после их купирования пациентов беспокоят различные гиперкинезы, мышечная дистония. Чем больше приступов переносит больной, тем грубее неврологический дефицит. В первые сутки криза возможен отек мозга, летальный исход. К отдаленным последствиям глутаровой ацидурии относят хронический аспирационный синдром, гипотрофию, подвывихи суставов.
В 10-30% случаев на первом году жизни наблюдаются субдуральные кровоизлияния, которые напоминают синдром «тряски младенца», что требует дифференциальной диагностики. Зачастую встречаются офтальмологические осложнения: офтальмопарез, кровоизлияния в сетчатку, косоглазие. При отсутствии лечения пациенты умирают в первом десятилетии жизни на фоне метаболического криза или Рейе-подобного синдрома.
Диагностика
Пациенту с подозрением на развитие глутаровой ацидурии показано обследование у педиатра, невролога, генетика. При осмотре учитываются типичные клинические признаки болезни, время и очередность их появления, семейный анамнез. Для подтверждения ГА требуется расширенная диагностика с применением различных лабораторно-инструментальных методов, основными из которых являются:
Лечение глутаровой ацидурии
Консервативная терапия
Лечение следует начинать как можно раньше, сразу после получения позитивных результатов биохимических анализов, не дожидаясь ДНК-диагностики. Страдающим глутаровой ацидурией назначается специальная диета с ограничением триптофана и лизина (мясных, рыбных, молочных продуктов). Коррекция белкового обмена проводится лечебными протеиновыми смесями. Медикаментозная терапия генетической патологии включает:
Хирургическое лечение
При субдуральных гематомах, арахноидальных кистах требуется помощь детских нейрохирургов. Вопрос об удалении объемных церебральных образований решается индивидуально с учетом их размера, локализации, степени нарушения неврологических функций. При ГА 2 типа с врожденными пороками на первом-втором годах жизни выполняется их хирургическая коррекция, проводятся пластические операции на лице.
Прогноз и профилактика
Продолжительность жизни пациентов зависит от своевременности диагностики, соблюдения врачебных предписаний. Несмотря на комплексную терапию, прогноз глутаровой ацидурии остается неблагоприятным, сохраняется высокий показатель смертности в детском возрасте. Профилактика болезни предполагает генетическое консультирование семей с отягощенной наследственностью, пренатальную диагностику подозрительных случаев.
Клинические проявления, диагностика и возможности лечения важнейших генетически детерминированных заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот у детей
Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с
 |
Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с нарушением обмена веществ. Эти заболевания отличаются резким нарушением развития детей, тяжестью течения и в совокупности занимают существенное место среди причин инвалидности и смертности детского возраста [2]. Трудности верификации отдельных болезней связаны с полиморфизмом клинической картины, отсутствием в большинстве случаев ярко выраженных, характерных проявлений, необходимостью использования с целью диагностики специальных методов исследования, а также недостаточной осведомленностью педиатров о большинстве относительно редких форм наследственных нарушений обмена веществ.
Среди разнообразных наследственных болезней обмена термином “органические ацидемии” обозначается большая группа заболеваний, которые проявляются поражением нервной и других систем и характеризуются накоплением органических кислот в биологических жидкостях организма [4].
К первой категории болезней относятся состояния, обусловленные наследственной недостаточностью ферментов, осуществляющих различные этапы преобразования углеродной цепи окси- и кетокислот — производных аминокислот лейцина, изолейцина, валина, лизина, тирозина, гамма-аминомасляной кислоты и некоторых других. В эту группу входят такие заболевания, как лейциноз, тирозинемия 1-го и 3-го типов, глутаровая ацидемия 1-го типа, пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидемии, множественный карбоксилазный дефицит и др.
Подавляющее большинство этих болезней проявляется в раннем возрасте, часто в периоде новорожденности. Первые признаки возникают остро, в виде нейродистресс-синдрома (синдрома острых неврологических нарушений) — наблюдаются повышенная возбудимость (или угнетение) функций нервной системы, судороги, расстройства дыхания (апноэ, ацидотическое дыхание или одышка), мышечная гипотония, анорексия, рвота, иногда атетозы, экстрапирамидные расстройства. Эти состояния повторяются в последующие периоды жизни, причем очередные приступы, как правило, связаны с нарушением режима питания или присоединением инфекции. Постепенно обнаруживается задержка нервно-психического, а иногда и физического развития; у некоторых детей отмечается увеличение размеров печени.
В крови в острой фазе болезни определяются признаки декомпенсированного метаболического ацидоза, нередко кетоз и гипогликемия, повышение концентрации аммония, а также анемия, лейкопения. Как в крови, так и в моче в избытке обнаруживаются органические кислоты. Весьма характерно для многих органических ацидемий аминокислотного ряда появление специфического запаха мочи и пота: запах кленового сиропа — при лейцинозе, сыра или потных ног — при изовалериановой ацидемии, вареной капусты — при тирозинемии 1-го типа и др. Однако этот признак может отсутствовать.
Ко второй категории относятся патологические состояния, обусловленные нарушением биоэнергетических процессов (цикл Кребса), тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток. Данную группу составляют синдромы Кернса-Сейра, Лея, MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы), MERRF (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, разорванные красные фибриллы), NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), лактат-ацидоз и другие виды митохондриальной миопатии. Эти заболевания обычно отличаются тяжестью течения, манифестацией преимущественно в детском возрасте, иногда в неонатальном периоде, хотя известны некоторые формы патологии, проявляющиеся у взрослых. Основные клинические симптомы включают: задержку развития, гипотонию, резкую мышечную слабость, беспокойство или сонливость, судороги, дыхательные расстройства (нейродистресс-синдром), атаксию, кардиомиопатию, нарушение сердечного ритма, нередко офтальмоплегию, нистагм, атрофию зрительных нервов, пигментный ретинит, иногда снижение слуха. Общим для всех этих заболеваний признаком является ацидоз, накопление молочной и пировиноградной кислот в крови и моче. Морфологически в мышцах выявляются различные нарушения строения митохондрий, а также своеобразные изменения мышечных волокон (разорванные красные фибриллы).
Третью категорию болезней, связанных с патологией обмена органических кислот, составляют заболевания, вызванные нарушением транспорта или митохондриального окисления жирных кислот. В эту группу входят: системный дефицит карнитина, дефицит карнитин пальмитоил трансферазы, дефицит длинно- средне- и короткоцепочечных ацил-КоА дегидрогеназ, дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы и др. Большинство заболеваний проявляется в раннем детском возрасте, однако некоторые формы нарушенного транспорта жирных кислот отличаются поздним началом и относительно доброкачественным течением.
Среди характерных для данной группы болезней симптомов можно выделить: упорную рвоту, мышечную слабость и гипотонию, нерезко выраженное и непостоянное увеличение печени, при некоторых формах болезни кардиомиопатию, эпизоды мышечных болей и миоглобинурии. Приступы обычно провоцируются длительным голоданием (более 12 часов) или физической нагрузкой.
К специфическим особенностям этого вида патологии относится сочетание гипогликемии с гипокетонемией, аномальный состав органических кислот мочи (повышенное выведение жирных кислот с различной длиной углеродной цепи), снижение уровня свободного карнитина в плазме при увеличении содержания его эстерифицированных форм. Морфологическое исследование выявляет липидные включения в мышечной ткани, жировую инфильтрацию печени. Представленные заболевания являются одной из причин синдрома внезапной младенческой смерти и синдрома Рейе.
Две последние категории болезней, по существу, представляют собой единую группу — митохондриальную патологию, которая сопровождается органической ацидурией.
По способам наследственной передачи среди митохондриальных болезней выделяют [11]:
Особое место среди органических ацидемий занимают патологические состояния нарушенного пероксисомного окисления жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (С 22 и выше). Среди пероксисомных болезней выделяют три группы в зависимости от степени функциональных и морфологических нарушений пероксисом [9,10]:
Пероксисомные болезни могут проявляться в раннем детском возрасте, в том числе в периоде новорожденности (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, синдром псевдо-Цельвегера, младенческий тип болезни Рефсума, неонатальная адренолейкодистрофия). Ряд заболеваний манифестирует в более позднем подростковом периоде (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная адренолейкодистрофия). Пероксисомная патология в основном отличается тяжестью поражения нервной системы, задержкой развития, судорогами, мышечной гипотонией, черепно-лицевой дизморфией, увеличением печени. Некоторым формам свойственна диспропорция скелета с укорочением проксимальных отделов конечностей. Характерно снижение зрения (катаракта, пигментный ретинит) и слуха. Среди биохимических изменений обращает внимание органическая ацидурия в виде повышенной экскреции жирных кислот с большим числом атомов углерода, гипохолестеринемия, повышенная экскреция пипеколовой кислоты, а также дефицит синтеза плазмалогенов, нарушение обмена фитановой кислоты, увеличение в сыворотке уровня промежуточных метаболитов желчных кислот.
Анализ клинических и биохимических проявлений органических ацидемий различного происхождения убеждает в их значительном фенотипическом сходстве. Первые признаки нарушенного состояния у детей появляются, как правило, в раннем возрасте. К ним, за редкими исключениями, относятся: прогрессирующее течение болезни, нарушение физического, статико-моторного развития и умственная отсталость, судороги, гипотония мышц, повышенная возбудимость или угнетение центральной нервной системы, рвота, респираторные расстройства.
Таблица 1. Основные клинические и биохимические признаки органических ацидемий различной природы
В то же время отмечается клинико-биохимическое своеобразие каждой группы органических ацидемий (табл. 1). Так, для ряда заболеваний, обусловленных дисфункцией митохондрий, характерна поздняя манифестация в подростковом возрасте или у взрослых. Обращает внимание, что некоторые клинические и обменные нарушения свойственны только определенной группе болезней. Например, кардиомиопатия, мышечные боли и миоглобинурия часто сопровождают нарушения транспорта и окисления жирных кислот. Необычный запах мочи встречается при заболеваниях, связанных с расстройствами обмена аминокислот и жирных кислот. Однако для аминоацидопатий характерны кетотические состояния, тогда как нарушения окисления жирных кислот проявляются гипокетонемией. Пероксисомные болезни отличаются сочетанием черепно-лицевых микроаномалий с тяжелой умственной отсталостью, диспропорцией скелета, выраженной гепатомегалией, снижением зрения и слуха, гипохолестеринемией.
 |
Таким образом, на основании клинических данных и результатов биохимических исследований в большинстве случаев можно заподозрить у больного патологию обмена органических кислот, в том числе митохондриальные и пероксисомные нарушения определенной природы. Установление точного диагноза требует анализа состава органических кислот крови и мочи с выявлением конкретных метаболитов, накапливающихся в биологических жидкостях. При этом предпочтительнее использование такого информативного метода, как газо-жидкостная хроматография в сочетании с хромато-масс-спектрометрией [6]. При органических ацидемиях аминокислотной природы в моче обнаруживаются дериваты соответствующих аминокислот; для заболеваний, связанных с нарушением энергетического обмена и дисфункцией митохондрий, свойственны повышенная экскреция молочной и пировиноградной кислот, ряда дикарбоновых кислот и др.; для пероксисомных болезней характерно накопление в моче жирных кислот с очень длинной углеродной цепью.
Накопленный опыт позволяет считать, что обследованию на органические ацидемии в первую очередь подлежат дети, страдающие симптомокомплексами, характеризуемыми как нейродистресс- и респираторный дистресс-синдромы. Схема обследования таких детей должна включать:
При подозрении на болезни митохондриальной и пероксисомной природы показано морфологическое исследование клеток печени, скелетных мышц и лимфоцитов крови с использованием электронно-оптических и гистохимических методов оценки активности митохондриальных ферментов (НАДФ-Н редуктазы, цитохром С оксидазы, АТФ-азы, сукцинатдегидрогеназы) и ферментов пероксисом (5).
Применение в клиниках института разработанной диагностической программы позволило выявить у детей целый ряд заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот (лейциноз, тирозинемия, изовалериановая ацидемия и др.), в том числе болезни, обусловленные нарушением функции митохондрий (синдром Кернса-Сейра, различные виды митохондриальной миопатии, дефицит ацил-КоА дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот и др.) и пероксисомные болезни (ризомелическая точечная хондродисплазия).
Своевременная диагностика заболеваний позволяет осуществлять целенаправленные лечебные мероприятия, способствующие предупреждению поражения центральной нервной и других систем организма, а нередко и устраняющие угрозу жизни пациентов. При большинстве органических ацидемий аминокислотного ряда используется диетотерапия с резким ограничением белка в рационе до 1–1,5 г/сутки. Тиамин-зависимая форма лейциноза поддается лечению большими дозами витамина В1 (10 мг/сутки и выше). Для лечения множественного дефицита карбоксилаз успешно применяется биотин (5-40 мг/сутки). В последнее время в терапии метилмалоновой и пропионовой ацидемий нашли применение антибиотики, в частности ампициллин. Для выведения больных из угрожающих жизни состояний применяются методы диализа.
Терапия заболеваний, связанных с дисфункцией митохондрий, представляет большие трудности. Исключение составляют патологические состояния, обусловленные нарушением транспорта и метаболизма жирных кислот. При лечении болезней этой группы используются диетические мероприятия (дробное питание с небольшими промежутками между приемами пищи, ограничение жиров и обогащение рациона углеводами), карнитин, исключение переохлаждения, физических и эмоциональных перегрузок. Основной принцип терапии других форм митохондриальной патологии — применение кофакторных препаратов: коэнзима Q 30-300 мг/сутки; аскорбиновой кислоты 1000-4000 мг/сутки; рибофлавина 100 мг/сутки; тиамина 200-1000 мг/сутки; карнитина 100 мг/кг/сутки [7].
Способы лечения пероксисомных болезней в настоящее время не отработаны. Отмечены положительные результаты диетотерапии с ограничением жиров и дополнительным введением эфиров липидов, эруковой и олеиновой кислот при Х-сцепленной адренолейкодистрофии и болезни Рефсума. В ряде случаев улучшению состояния больных способствовало использование плазмофереза.
Пути профилактики органических ацидемий связаны с установлением природы болезни, медико-генетическим консультированием семьи, дальнейшей разработкой и внедрением способов пренатальной диагностики заболеваний, основанных при большинстве форм патологии на определении уровня соответствующих органических кислот в амниотической жидкости или оценке активности ключевого фермента в клетках хориона.
Литература
1. Антошечкин А. Г., Максимова Л. А., Ченцова Т. В., Николаева Е. А. Диагностика аминоацидопатий и органических ацидурий. II Всесоюз. съезд мед. генетиков. Алма-Ата, 1990, с. 232.
2. Вельтищев Ю. Е., Казанцева Л. З., Семячкина А. Н. Наследственные болезни обмена веществ. В кн Наследственная патология человека П/ред. Вельтищев Ю. Е., Бочков Н. П. М. 1992, т. 1, с. 41-101.
3. Вельтищев Ю. Е. Состояние здоровья детей и общая стратегия профилактики болезней. Росс.вестник перинатологии и педиатрии. Приложение. М., 1994.
4. Казанцева Л. З., Антошечкин А. Г., Николаева Е. А. и др. Клинико-биохимическая диагностика наследственных форм органических ацидемий у детей. Материнство и детство, 1992, № 2-3, с. 21-25.
5. Николаева Е. А., Казанцева Л. З., Клембовский А. И. и др. Критерии диагностики митохондриальной патологии у детей. Первый (третий) Рос. съезд мед. генетиков. Тез. док. М., 1994, с. 44-45.
6. Chalmers R. A., Lawson A. M. Organic acids in man. London-New York, 1982.
7. Clarke L. A. Mitochondrial disorders in pediatrics. Clinical, biochemical and genetic implications. Pediatr. Clin. North Amer, 1992, vol. 39, P. 319-334.
8. Poulton J. Mitochondrial DNA and genetic disease. Arch. Dis. Childh., 1988, vol. 63, P. 883-885.
9. Schutgens R. B. H., Wanders R. J. A., Niyenhuis A. et al. Genetic diseases caused by peroxisomal dysfunction. Enzyme, 1987, vol. 38, P. 161-176.
10. Stephenson J. B. P. Inherited peroxysomal disorders involving the nervous system. Arch. Dis. Childh., 1988, vol. 63, P. 767-770.
11. Zeviani M., Bresolin N., Gellera C. et al. Nucleus-driven multiple large-scale deletions of the human mitochondrial genome: a new autosomal dominant disease. Am. J. Hum. Genet., 1990, vol. 47, P. 904-914.
Из биохимии
Митохондрии — внутриклеточные органеллы, которые играют ключевую роль в энергетическом обмене. Согласно недавно полученным сведениям, митохондрии — единственный источник экстраядерной ДНК у человека. Каждая органелла содержит несколько кольцевидных хромосом. Их гены кодируют отдельные субъединицы комплексов электронно-транспортной цепи (в частности, комплексов 1, 3, 4, 5), а также контролируют синтез группы транспортных и рибосомальных РНК [7].
Пероксисомы представляют собой субклеточные органеллы, встречающиеся во всех тканях, но особенно в больших количествах — в гепатоцитах, клетках проксимальных почечных канальцев, корковом слое надпочечников, миелиновых структурах и жировой ткани. Они активно участвуют в процессах перекисного окисления, b-окислении жирных кислот с очень длинной углеродной цепью, биосинтезе желчных кислот, плазмалогенов (эфиросодержащих фосфолипидов) холестерина и др.