Аутоиммунный инсулиновый синдром что это
Гипогликемический синдром
Клиническая классификация гипогликемического синдрома:
I. Тощаковая (голодовая) гипогликемия.
A. Эндогенный гиперинсулинизм:
Б. Токсическая и артифициальная гипогликемия:
B. Тяжелая органная недостаточность (печеночная, сердечная, почечная недостаточность, сепсис).
Г. Гормональная недостаточность (надпочечнико-вая недостаточность, недостаточность гормона роста).
Д. Не-Р-клеточные опухоли (печени, коры надпочечников, мезенхимомы).
Е. Гипогликемии у детей:
II. Постпрандиальная (реактивная) гипогликемия.
A. Постпрандиальный гипогликемический синдром:
Б. Дефекты ферментов углеводного метаболизма:
B. Аутоиммунный инсулиновый синдром (болезнь Хирата).
Патогенетической основой гипогликемии являются повышенный клиренс глюкозы и/или снижение поступления глюкозы в кровь. Избыточный клиренс глюкозы наиболее часто развивается при гиперинсулинизме, который подразделяется на эндогенный и экзогенный. Причиной эндогенного гиперинсулинизма, приводящего к гипогликемическому синдрому, могут быть автономная секреция инсулина (см. Инсулинома), а также рассогласование процессов поступления глюкозы из кишечника с секреторной реакцией (3-клеток, которое, в свою очередь, может быть связано с нарушением пропульсивной и/или эндокринной функции ЖКТ, а в крайне редких случаях — с обратимым связыванием инсулина антителами (болезнь Хирата). Причиной экзогенного гиперинсулинизма является введение инсулина или стимуляторов его секреции. Повышенный клиренс глюкозы может привести к гипогликемии только при неадекватной продукции глюкозы печенью, которая может быть обусловлена печеночной недостаточностью, нарушением гликогенолиза в результате ферментных дефектов (гликогенозы) или его вторичного подавления при непереносимости фруктозы, нарушением глюконеогенеза в результате недостаточности стимулирующих его гормонов, прежде всего глюкокортикоидов (надпочечниковая недостаточность) или его подавления алкоголем. Избыточный клиренс глюкозы крови развивается при ее поглощении крупными опухолями печени (синдром Wolf — Nadler — Eliot), коры надпочечников (синдром Anderson), мезенхимального происхождения (синдром Doege — Petter), которые, кроме того, могут секретировать инсулиноподобные субстанции. Снижение поступления глюкозы в кровь происходит при синдроме мальабсорбции, длительном голодании. При тяжелой органной недостаточности наблюдается одновременное нарушение большинства этапов углеводного обмена.
Лечение. Терапия основного заболевания. При идиопатическом постпрандиальном гипогликемическом синдроме, как правило, эффективно назначение дробного питания с ограничением легкоусвояемых углеводов и крепких алкогольных напитков и введение в рацион большего количества клетчатки. Кроме того, эффективным может быть назначение ингибиторов кишечных а-гликозидаз акарбозы.
Аутоиммунный инсулиновый синдром что это
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва
Синдром аутоиммунитета к инсулину — редкая причина развития гипогликемического синдрома. Клинический случай синдрома в педиатрической практике
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2017;63(3): 189-194
Кузнецова Е. С., Пилипенко О. В., Меликян М. А. Синдром аутоиммунитета к инсулину — редкая причина развития гипогликемического синдрома. Клинический случай синдрома в педиатрической практике. Проблемы эндокринологии. 2017;63(3):189-194.
Kuznetsova E S, Pilipenko O V, Melikian M A. Insulin autoimmune syndrome: a rare cause of hypoglycemia. The case report of the syndrome in pediatric practice. Problemy Endokrinologii. 2017;63(3):189-194.
https://doi.org/10.14341/probl2017633189-194
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
Синдром аутоиммунитета к инсулину (САИ) характеризуется спонтанными гипогликемиями, сопровождающимися повышенным уровнем инсулина, наличием аутоантител к инсулину при отсутствии предшествующего использования экзогенного инсулина. Это третья по частоте причина развития гипогликемий в странах Восточной Азии. Заболевание развивается у генетически предрасположенных лиц в большинстве случаев после приема лекарств, содержащих сульфгидрильную группу (метимазол, пенициллин G и др.). Синдром характерен для взрослых и крайне редко встречается у детей. Представлен клинический случай развития САИ у 3,5-летней девочки европеоидной расы, возможной причиной которого послужил предшествующий курс лечения пиритинолом.
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва
Синдром аутоиммунитета к инсулину (САИ), или болезнь Хирата, впервые был описан в 1970 г. [1]. Характерными клиническими признаками синдрома являются спонтанные гипогликемии, сопровождающиеся повышенным уровнем инсулина, наличием аутоантител к инсулину при отсутствии предшествующего использования экзогенного инсулина [1, 2]. В настоящий момент описано уже более 300 случаев этого заболевания только в Японии; наибольшее количество случаев заболевания описано среди населения Восточной Азии. В Европе и Америке заболевание встречается в 10—30 раз реже. В Восточной Азии это третья по частоте причина развития гипогликемий после ятрогенной гипогликемии и инсулином [1, 3]. Заболевание характерно для лиц преимущественно 60—69-летнего возраста, несколько чаще встречается у женщин [3]. При лабораторном обследовании на фоне гипогликемий отмечаются крайне высокие значения иммунореактивного инсулина (ИРИ) [3] при значимом, но не столь выраженном повышении С-пептида (так называемые дискордантные показатели ИРИ и С-пептида). Такие изменения показателей ИРИ и С-пептида заставляют предполагать наличие аутоантител к инсулину, которые при радиоиммунном анализе определяются как ИРИ [5, 6]. Антитела к инсулину при болезни Хирата присутствуют в высоком титре у лиц, ранее не получавших инсулина.
В большинстве случаев началу заболевания предшествует прием лекарственных препаратов за 2—6 нед до болезни; в 90% случаев — это лекарства, имеющие в своей структуре SH-группу: метимазол (тиамазол), глутатион, каптоприл, α-липоевая кислота (тиоктацид), имипенем, пенициллин G [1—4]. Реже заболевание манифестирует после приема лекарств без сульфгидрильной группы: кортикостероидов, α-интерферона, дилтиазема, толбутамида, локсопрофена натрия [7]. Описаны случаи развития синдрома и без предшествующей терапии.
Связь между образованием аутоантител к инсулину и лекарствами, содержащими сульфгидрильную группу, объясняют тем, что лекарства с SH-группой способствуют диссоциации дисульфидных мостиков в молекуле инсулина, открывая альфа-цепь антигенпредставляющим клеткам, что приводит к стимуляции Т-клеток у лиц с предрасполагающими гаплотипами (особенно при гаплотипе DRB1*0406) [2, 8].
Механизм развития гипогликемий при САИ предполагают следующий. После приема пищи поджелудочная железа секретирует инсулин, большая часть которого связывается антителами; это проявляется типичными постпрандиальными гипергликемиями, которые приводят к гиперсекреции инсулина. Через некоторое время инсулин диссоциирует из комплекса с аутоантителами, что обусловливает значительное повышение уровня активного инсулина в плазме и развитие гипогликемии [2,7].
Болезнь Хирата часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка [4]. Считается, что САИ на фоне болезни Грейвса обусловлен приемом антитиреоидных препаратов (метимазол). Этот лекарственный препарат является наиболее частой причиной развития САИ [1], поэтому важно помнить о риске развития САИ у пациентов с болезнью Грейвса, получающих лечение метимазолом (тиамазолом). Гипогликемии у таких пациентов часто протекают малосимптомно, проявляются тремором, который характерен для болезни Грейвса и при нормогликемии.
С начала 2000 г. зарегистрировано уже более 20 случаев САИ у лиц, принимавших α-липоевую кислоту (тиоктацид) [7]. Этот препарат часто входит в состав пищевых добавок, а также его нередко используют для лечения диабетической полинейропатии. Гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом (СД) обычно считают ятрогенной, в связи с чем проводят коррекцию сахароснижающей терапии вплоть до ее полной отмены. Учет возможного приема тиоктацида как причины развития САИ позволяет избежать необоснованных обследований и неправильного лечения.
Для болезни Хирата характерно наличие генетической предрасположенности к развитию синдрома. Так, в Восточной Азии предрасполагающими гаплотипами являются HLA-DR4 (они встречается у 97—100% пациентов в Японии) [9], при этом наиболее часто встречается гаплотип DRB1*0406 (у 43% пациентов в Японии) [2]. Другие предрасполагающие гаплотипы включают DQA1*0301, DQB 1*0302, DRB1*0403, DRB1*0407 [4, 10].
САИ обычно имеет благоприятный исход: примерно в 80% случаев через 1—3 мес с момента манифестации происходит спонтанная ремиссия заболевания [10]; реже выздоровление наступает на фоне терапии (около 20%). Наиболее важным мероприятием в лечении является отмена препарата, спровоцировавшего синдром. Пациентам показана диета с частыми дробными приемами пищи, потребление сложных углеводов и ограничение легко усвояемых. Если, несмотря на это, гипогликемии сохраняются, используют медикаментозную терапию, наиболее часто глюкокортикоиды, реже иммуносупрессанты (азатиоприн, 6-меркаптопурин) [6]. Глюкокортикоиды используют с целью подавления продукции аутоантител. Высокоэффективным методом лечения САИ является также плазмаферез [11].
Во всем мире синдром аутоиммунитета к инсулину у детей встречается крайне редко. К настоящему времени описано всего около 10 случаев [4].
Описание случая
Девочка 3,5 лет была госпитализирована в ФГБУ ЭНЦ с жалобами на рецидивирующие гипогликемии, которые впервые появились за 3 нед до госпитализации. У пациентки дважды отмечались эпизоды судорог на фоне гипогликемий, минимальный зарегистрированный уровень гликемии составлял 1,3 ммоль/л.
До 3,5 года эпизодов гипогликемии, симптомов немотивированной слабости, вялости, потери сознания, судорог не было. За 1 мес до манифестации гипогликемии перенесла ОРВИ с повышением температуры тела до 38 о С в течение 2—3 дней, получала кагоцел. Ранее ребенок получал энцефабол (пиритинол) — 2 курса по одному месяцу; в течение нескольких месяцев — анаферон (с целью профилактики ОРВИ).
В 3 года 5 мес у девочки внезапно натощак развился абдоминальный болевой синдром. В машине скорой помощи возник судорожный приступ на фоне гипогликемии 1,3 ммоль/л. Для купирования судорожного синдрома и рецидивирующих гипогликемий в первые 3 дня проводилась инфузионная терапия растворами глюкозы. Далее состояние девочки стабилизировалось на фоне частого дробного кормления и выпаивания сладкой жидкостью, однако сохранялись ежедневные гипогликемии натощак (1,3—2,2 ммоль/л).
При гормональном обследовании по месту жительства на фоне гипогликемии 2,2 ммоль/л обнаружено повышение уровня инсулина (17,4 мкМЕ/мл) и С-пептида (8 нг/мл), кетонов в моче выявлено не было. Врачами по месту жительства был заподозрен органический характер гиперинсулинизма. Ребенок был направлен в Москву для дальнейшего обследования.
При обследовании в ФГБУ ЭНЦ показатели ИФР-1, СТГ, кортизола, тиреоидных гормонов в пределах нормы (табл. 1). Для уточнения генеза гипогликемий была проведена проба с голоданием. На фоне 3-часового голодного промежутка развилась гипогликемия (2,5 ммоль/л) и выявлен аномально высокий уровень инсулина (> 1000 мкЕд/мл) и высокий уровень С-пептида (16 нг/мл), низкий уровень кетонов крови (0,1 ммоль/л) (табл. 2). Учитывая неадекватно высокие показатели инсулина, была проведена повторная проба с голоданием, на которой были получены идентичные результаты: уровень инсулина вновь превысил 1000 мкЕд/мл, С-пептида — 9 нг/мл (табл. 3). При повторном определении инсулина на фоне нормогликемии сохранялись крайне высокие его значения (> 1000 мкЕд/мл). Было рекомендовано частое дробное питание, проводился контроль гликемии в течение суток. На фоне частого кормления и дополнительного приема быстрых углеводов гипогликемий зафиксировано не было, однако при увеличении голодного промежутка до 4 ч они рецидивировали, но имели малосимптомный характер и легко купировались приемом пищи. В ходе контроля гликемии в течение суток колебания гликемии составили от 2,0 до 16 ммоль/л через 1—1,5 ч после приема быстрых углеводов. В ходе перорального глюкозотолерантного теста отмечалось аномальное повышение гликемии до 14,7 ммоль/л на 90-й минуте однако к 120-й минуте гликемия нормализовалась (6,9 ммоль/л) (рис. 1).
Таблица 1. Результаты гормонального обследования пациентки при поступлении
Таблица 2. Результаты пробы с голоданием при поступлении
Таблица 3. Результаты повторной пробы с голоданием
Рис. 1. Результаты орального глюкозотолерантного теста.
При УЗИ органов брюшной полости объемного образования поджелудочной железы не выявлено.
Таким образом, в ходе обследования и наблюдения за пациенткой были получены крайне противоречивые результаты. С одной стороны, атипичная клиническая картина в виде поздней манифестации заболевания (только в 3,5 года) и нормального развития ребенка исключает врожденные формы гиперинсулинизма, с другой — неоднократно зафиксированный аномально высокий уровень инсулина на фоне как гипо-, так и нормогликемии не укладывается в картину инсулиномы. Учитывая высокие показатели С-пептида, ятрогенные гипогликемии (подколки инсулина) были исключены. В связи с этим мы заподозрили наличие у девочки синдрома аутоиммунитета к инсулину.
При оценке уровня аутоантител к инсулину выявлено выраженное повышение их титра: более 100 Ед/мл (при норме до 10 Ед/мл). Уровень других аутоантител (к тирозинфосфотазе, глутаматдегидрогеназе, островковым клеткам) не превышал нормы (табл. 4). При проведении HLA-типирования у пациентки были обнаружены два предрасполагающих гаплотипа к САИ: DRB 1 04- и DQA 1* 0301.
Таблица 4. Результаты анализа на аутоантитела
Таким образом, клинические (гиперинсулинемические гипогликемии, возникшие спонтанно на фоне полного здоровья у ребенка 3,5 года) и лабораторные признаки (чрезвычайно высокий уровень инсулина и не столь значительное повышение С-пептида, повышенный титр аутоантител к инсулину), а также обнаружение предрасполагающих гаплотипов, позволили диагностировать у ребенка синдром аутоиммунитета к инсулину.
В связи с установленным диагнозом и рецидивированием гипогликемий даже при частом кормлении (через 3—4 ч) пациентке была начата терапия преднизолоном в стартовой дозе 20 мг/сут (1,4 мг/кг/сут) с целью подавления иммунного ответа. Через несколько дней отмечалась нормализация показателей гликемии при обычном режиме питания; гипогликемии не регистрировались. При повторном пероральном глюкозотолерантном тесте на 11-й день терапии нормогликемия сохранялась в ходе всей пробы, однако регистрировались прежние высокие цифры ИРИ (> 1000 мкЕд/мл) и антител к инсулину (>100 Ед/л). При контрольной пробе с голоданием в течение 13,5 ч развилась гипогликемия (2,2 ммоль/л) при низком уровне кетонов (0,1 ммоль/л). Через 1 нед после начала терапии было начато постепенное снижение доз преднизолона с полной его отменой через 1 мес.
При обследовании по месту жительства через 2 мес после окончания терапии сохраняется нормогликемия на фоне обычного режима питания. Гликемия натощак 3,5—5 ммоль/л, уровень инсулина 29 мкЕд/мл при гликемии 4,6 ммоль/л; 14-часовая проба с голоданием отрицательная, однако сохраняется повышенный уровень антител к инсулину (24,4 Ед/мл). Через 8 мес после окончания терапии клинически — нормогликемия, 13-часовая проба с голоданием отрицательная; на фоне гликемии 3,7 ммоль/л уровень инсулина 4,3 мкЕд/мд, уровень антител к инсулину нормализовался — 4,5 Ед/мл (рис. 2).
Рис. 2. Динамика лабораторных показателей у пациентки в ходе наблюдения. Примечание. * — значения уровня инсулина представлены по результатам лаборатории по месту жительства.
Таким образом, с момента начала терапии глюкокортикоидами у девочки отмечалась нормализация углеводного обмена, лабораторно через 2 мес после окончания терапии —уменьшение уровня антител к инсулину, через 8 мес — полная клиническая и лабораторная ремиссия заболевания.
Обсуждение
Данный клинический случай — первое описание синдрома аутоиммунитета к инсулину у ребенка в Российской Федерации. Определить провоцирующий фактор в данном случае достаточно сложно. Возможно, повлияла предшествующая терапия энцефаболом за 1 мес до начала болезни (это препарат пиритинола, который в своей структуре имеет дисульфидный мостик) (рис. 3). Не исключена роль анаферона (препарат антител к гамма-интерферону). Однако ранее описанных случаев развития этого синдрома на фоне терапии указанными препаратами нами в литературе не найдено. Данный клинический случай отражает типичное течение заболевания: внезапное начало гипогликемий, крайне высокие значения инсулина при менее значимом повышении С-пептида, высокий уровень аутоантител к инсулину, выявление характерных гаплотипов, нормализация гликемии на фоне иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами и сохранение нормогликемии после ее прекращения, тенденция к снижению уровня инсулина и антител к инсулину через 3—4 мес от начала болезни, полная нормализация лабораторных показателей через 10 мес от начала болезни.
Рис. 3. Строение молекулы пиритинола.
Интересно, что при определении уровня инсулина по месту жительства и в ФГБУ ЭНЦ выявлены значимые различия (17 и >1000 мкЕд/мл), что можно объяснить различными методами определения инсулина.
Прогноз заболевания для пациентки благоприятный. В дальнейшем важна профилактика рецидивов заболевания путем устранения действия провоцирующих факторов (в частности, исключения приема лекарств с SH-группой).
Заключение
Данный случай свидетельствует о том, что при наличии атипичной клинической картины в совокупности с крайне высокими значениями инсулина и появлением аутоантител к инсулину без предшествующей инсулиновой терапии в дифференциальный диагноз гипогликемического синдрома следует включить САИ (после исключения ятрогенного характера гипогликемий и органического гиперинсулинизма). Данное положение актуально как для взрослых, так и для детей. Диагностика САИ позволит начать своевременную адекватную терапию (или определить выжидательную тактику, поскольку в 80% случаев наступает спонтанная ремиссия болезни), отказаться от ненужных исследований и оперативного вмешательства.
Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Гипогликемический синдром (инсулинома): патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (часть 1)
Полный текст:
Аннотация
Гипогликемический синдром — симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы крови с развитием гипогликемии и купирующийся введением глюкозы. Быстрое и значительное падение гликемии может привести к угрожающему жизни состоянию — гипогликемической коме. Хроническая гипогликемия приводит к необратимым изменениям в ЦНС, а вынужденный частый прием пищи с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов — к увеличению массы тела вплоть до развития морбидного ожирения. Таким образом, гипогликемический синдром является актуальной проблемой современной медицины. Наиболее частой причиной панкреатогенной гипогликемии у пациентов без сахарного диабета является инсулинома. Причинами гипогликемического синдрома также могут являться: экзогенное введение сахароснижающих препаратов, тяжелая полиорганная и опухолевая патология, последствия бариатрической операции, дефицит контринсулярных гормонов, генетически детерминированные ферментные нарушения и аутоиммунные заболевания. Первоочередными диагностическими задачами, определяющими выбор лечебной тактики, являются подтверждение гипогликемического синдрома и определение его этиологии. С этой целью применяются тест с 3-дневным голоданием и другие пробы. В представленном обзоре обсуждаются основные причины и особенности патогенеза гипогликемического синдрома, критерии дифференциальной диагностики, возможности внедрения новых диагностических тестов и маркеров.
Ключевые слова
Для цитирования:
Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., Кузнецов Н.С., Платонова Н.М. Гипогликемический синдром (инсулинома): патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (часть 1). Проблемы Эндокринологии. 2017;63(4):245-256. https://doi.org/10.14341/probl2017634245-256
For citation:
Yukina M.Yu., Nuralieva N.F., Troshina E.A., Kuznetsov N.S., Platonova N.M. The hypoglycemic syndrome (insulinoma): pathogenesis, etiology, laboratory diagnosis (review, part 1). Problems of Endocrinology. 2017;63(4):245-256. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl2017634245-256
Гипогликемический синдром — симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы крови с развитием гипогликемии (снижение концентрации глюкозы крови ниже 2,2—2,5 ммоль/л) и купирующийся введением глюкозы.
Хроническая нейрогликопения приводит к необратимым изменениям в ЦНС, проявляющимся эпилептическим приступами, пирамидальными расстройствами, изменениями личности и деменцией. Кроме того, хроническая гипогликемия вынуждает пациентов к частому приему пищи с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов, что приводит к увеличению массы тела вплоть до морбидного ожирения.
Нормальная регуляция гликемии
Существует сложная система гормональной регуляции углеводного обмена. Поддержание уровня гликемии в пределах физиологических концентраций обеспечивается секрецией инсулина (единственного гормона в организме человека, снижающего концентрацию глюкозы крови) и контринсулярных гормонов (которые оказывают обратное действие). Синтез инсулина происходит в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Предшественником инсулина является проинсулин, который расщепляется в β-клетках с образованием инсулина и С-пептида, секретирующихся в кровь в эквимолярных количествах. Инсулин имеет короткий период полужизни (около 4 мин) и на 50% связывается в печени. Поэтому для оценки инсулинсекретирующей способности β-клеток часто используется уровень С-пептида, обладающего более длительным периодом полувыведения (30 минут). Концентрация в крови проинсулина в пять раз меньше, чем концентрация инсулина.
В норме в организме функционируют гомеостатические механизмы для предупреждения гипогликемии. Так, в течение 2—4 ч после приема пищи, по мере уменьшения абсорбции глюкозы из ЖКТ происходит подавление синтеза и секреции инсулина β-клетками до базального уровня. При гликемии менее 3 ммоль/л секреция инсулина почти полностью останавливается. Через несколько часов голодания инсулин в крови не определяется [1]. Дальнейшее снижение уровня гликемии сопровождается стимуляцией симпатической нервной системы и выбросом контринсулярных гормонов (глюкагон, адреналин). При длительной гипогликемии (более 1 ч) возрастает секреция кортизола и гормона роста. В результате активации данных механизмов возникает чувство голода, увеличивается выброс глюкозы вследствие стимуляции гликогенолиза. Через 10—18 ч после приема пищи запасы гликогена в печени значительно истощаются, а через 24 ч — полностью исчерпываются. Также активируется глюконеогенез, уменьшаются гликолиз и периферический захват глюкозы тканями, синтезируются альтернативные источники энергии в процессе липолиза и кетогенеза [2—5]. При неэффективности компенсаторных механизмов уровень гликемии падает ниже 2,5—2,8 ммоль/л, что приводит к глюкозному голоданию головного мозга и развитию симптомов нейрогликопении.
Клинические проявления гипогликемического синдрома неспецифичны и включают в себя нейрогенные и нейрогликопенические симптомы (табл. 1). Нейрогенные (автономные) симптомы возникают вследствие активации вегетативной нервной системы: симпатической (сердцебиение, тремор, возбуждение, раздражительность) и парасимпатической (потливость, чувство голода, парестезии) [6]. Развитие нейрогликопенических симптомов связано с поражением головного мозга, для которого глюкоза является главным источником энергии. При острой гипогликемии неврологические нарушения обычно транзиторны и полностью обратимы. Чувствительность нейронов головного мозга и степень повреждения головного мозга зависят от длительности и выраженности гипогликемии. Так, острая умеренная гипогликемия оказывает влияние на общие когнитивные функции, такие как внимание, время реакции, беглость речи, словесная и зрительная память, арифметическая способность, в то время как выполнение простых заданий (например, нажатие пальцем) не нарушается. Хроническая нейрогликопения и эпизод выраженной гипогликемии могут вызывать устойчивое повреждение нейронов головного мозга, приводя к когнитивным нарушениям, расстройствам настроения, прогрессирующим психическим заболеваниям, изменениям личности, эпилептическим приступам и даже смерти [3—6].
Таблица 1. Клинические проявления гипогликемии
Сердцебиение, тремор, возбуждение, раздражительность, потливость, чувство голода, тошнота, парестезии
Зрительные, речевые, двигательные, чувствительные нарушения, нарушения координации, фокальные или генерализованные судороги, снижение концентрации внимания, поведенческие нарушения, кома
Гликемический порог, при котором возникают вышеперечисленные симптомы, индивидуален. Так, у здоровых лиц симптомы гипогликемии развиваются при концентрации глюкозы менее 3 ммоль/л [6]. Однако у некоторых здоровых индивидуумов, чаще у женщин и детей, во время голодания симптомы могут проявляться при уровне глюкозы менее 2,5 ммоль/л [3, 4, 7]. При этом благодаря альтернативным источникам энергии, снижение глюкозы плазмы во время голодания происходит без развития симптомов нейрогликопении [3, 6]. У больных с рецидивирующей гипогликемией симпатический ответ возникает при более низком уровне глюкозы и даже может отсутствовать [2, 4, 5]. Кроме того, у таких пациентов увеличивается активность транспорта глюкозы в головной мозг, поэтому симптомы нейрогликопении возникают при более низких концентрациях глюкозы по сравнению со здоровыми лицами [3]. По этим причинам установить определенную концентрацию глюкозы крови, которая определяет гипогликемию, невозможно. Для подтверждения гипогликемии документируется триада Уиппла: симптомы, соответствующие гипогликемии, низкая концентрация глюкозы и устранение симптомов после повышения концентрации глюкозы [6].
Этиология
Гипогликемия имеет много причин, но в большинстве случаев является результатом передозировки инсулина или препаратов сульфонилмочевины у больных СД [3]. У пациентов без СД проводится дифференциальный диагноз между многочисленными заболеваниями и состояниями (табл. 2).
Таблица 2. Причины гипогликемии у взрослых без СД
Инсулинома, в том числе в рамках МЭН 1-го типа
Панкреатогенная гипогликемия, не обусловленная инсулиномой (незидиобластоз, последствия желудочного шунтирования)
Неостровковоклеточная опухолевая гипогликемия
ИРФ2-секретирующие опухоли (например, мезенхимальные опухоли, гемангиоперицитомы, карциномы печени, желудка, надпочечников)
Лимфомы, миеломы и лейкемии
Аутоиммунный инсулиновый синдром (болезнь Хирата)
Антитела к рецептору инсулина
Пангипопитуитаризм или парциальный гипопитуитаризм
Надпочечниковая недостаточность и резистентность к кортизолу
Удаление феохромоцитомы (послеоперационный период)
Тяжелые заболевания печени
Терминальная стадия ХБП
Застойная сердечная недостаточность
Острая дыхательная недостаточность
Индуцированная приемом лекарств
Салицилаты (более 4 г/сут)
Артифициальный гипогликемический синдром
Прием препаратов сульфонилмочевины, глинидов
Незрелые плоды орехов
Врожденные нарушения метаболизма
Болезни накопления гликогена
Наследственное нарушение толерантности к фруктозе
Нарушения митохондриального β-окисления
Редкая генетическая патология
Мутация гена рецептора к инсулину
Активирующая мутация гена глюкокиназы
Мутация гена монокарбоксилатного переносчика 1
Наиболее частой причиной органического гиперинсулинизма является инсулинома. Инсулинома — наиболее частая функционирующая опухоль поджелудочной железы. Выявляемость оценивается в 1—3 случая на 1 млн населения в год. Возрастной пик заболеваемости — пятая декада жизни; несколько чаще болеют женщины. Инсулиномы почти всегда локализуются в поджелудочной железе ( 1 /3 в головке, 1 /3 в теле и 1 /3 в хвосте) и, как правило, имеют небольшие размеры (90% меньше 2 см, 50% меньше 1,3 см и 30% меньше 1 см) [9, 10]. Медиана возраста на момент постановки диагноза 50 лет, но в случае МЭН-1 медиана возраста — середина второй декады жизни. Опухоль обычно хорошо васкуляризована, может быть кистозной и редко кальцинированной [11]. Приблизительно 10% инсулином мультицентричны и 5% ассоциированы с МЭН-I. Злокачественные опухоли встречаются с частотой менее 10% [5, 6, 10, 12].
В ткани инсулиномы происходят различные молекулярные нарушения, которые приводят к изменению секреции инсулина и его предшественников. В частности, может значительно увеличиваться секреция проинсулина и, соответственно, его уровень в крови.
Панкреатогенная гипогликемия, не обусловленная инсулиномой, обычно развивается постпрандиально при диффузным незидиобластозе, а также у пациентов с бариатрическими операциями в анамнезе [5].
Термин «незидиобластоз» был предложен в 1938 г. G. Laidlaw (в переводе с греческого «nesidion» — островки и «blastos» — росток) для обозначения трансформации протокового эпителия поджелудочной железы в β-клетки. С 1975 г. описано менее 100 случаев незидиобластоза у взрослых (преимущественно у мужчин), при этом (в отличие от случаев незидиобластоза у детей) данных за наследуемые мутации не получено [6, 9]. При гистологическом исследовании выявляются диффузные изменения — гипертрофия (иногда в сочетании с гиперплазией) островков с увеличенными и гиперхроматичными ядрами β-клеток [6]. Однако гистологические критерии диагностики гиперплазии островковых клеток остаются спорными. Одни авторы описывают ее тогда, когда эндокринная клеточная масса занимает более 2% общей панкреатической массы у взрослых или более 10% у детей, тогда как другие — при увеличении числа островков и их диаметра (более 250 мкм). Описаны единичные случаи смешанного незидиобластоза — сочетание диффузной и фокальной формы. По данным аутопсии, признаки незидиобластоза выявляются в 36% случаев без предшествующих клинических признаков гипогликемии [9]. Результаты лучевых методов диагностики при незидиобластозе отрицательные. В таких случаях подтверждение островковой гиперфункции возможно при положительном тесте с артериальной стимуляцией кальцием [6].
Постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия развивается у некоторых больных после бариатрической операции Roux-en-Y по поводу ожирения. Согласно данным T. Kellogg и соавт. [13], через год и более после оперативного лечения у таких пациентов развиваются симптомы, схожие с проявлениями позднего демпинг-синдрома, после приема пищи, богатой углеводами (потливость, слабость). Однако в отличие от демпинг-синдрома, при постпрандиальной гипогликемии также имеют место симптомы нейрогликопении. Уровень глюкозы и инсулина натощак — в пределах нормы, тогда как после приема пищи с высоким содержанием углеводов развивается гиперинсулинемическая гипогликемия. В последующем отмечается спонтанная коррекция уровня глюкозы. Авторы рекомендуют начать лечение таких больных со строгого соблюдения низкоуглеводной диеты (прием пищи с низким содержанием углеводов устраняет постпрандиальную гиперинсулинемию и значительно уменьшает выраженность и в некоторых случаях даже устраняет клинические проявления гипогликемии). Наряду с диетотерапией, эффективен прием ингибитора альфа-гликозидазы (акарбозы). Если симптомы не контролируются, возможно назначение соматостатина, который используется в лечении демпинг-синдрома. При отсутствии эффекта следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении с целью замедления опорожнения желудка.
Развитие постпрандиальной гипогликемии не ранее чем через год после операции может быть связано со значительной потерей массы тела и, следовательно, с уменьшением периферической инсулинорезистентности. Кроме того, может играть роль и нарушение строгих диетических рекомендаций по низкому содержанию углеводов и высокому содержанию белка [13]. Однако при развитии приступов нейрогликопении натощак вскоре после бариатрической операции необходимо исключить предсуществующую инсулиному [6].
Предполагается, что развитие гиперинсулинемической гипогликемии после бариатрической операции связано с увеличением уровня ГПП1 вследствие стимулирующего влияния быстрого поступления питательных веществ в дистальные отделы подвздошной кишки, где располагаются L-клетки, синтезирующие данный пептид. ГПП1 может способствовать гипертрофии панкреатических β-клеток, в конечном счете приводя к постпрандиальной гипогликемии. G. Service и соавт. [14] описали 6 пациентов с постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемией и симптомами глубокой нейрогликопении, которые возникли после желудочного шунтирования Roux-en-Y и не контролировались изменением образа жизни. Данные инструментальных исследований (трехфазная КТ и трансабдоминальное УЗИ поджелудочной железы, раздельная артериальная стимуляция кальцием с определением инсулина в пробах крови из печеночной вены, интраоперационное УЗИ) позволили заподозрить у 5 пациентов незидиобластоз и у одного – инсулиному. Всем пациентам была выполнена дистальная резекция поджелудочной железы с положительным эффектом. Патологоанатомическое исследование подтвердило наличие незидиобластоза у всех пациентов и множественной инсулиномы у одного из них.
В другом исследовании у пациентов с гиперинсулинемической гипогликемией и операцией желудочного шунтирования в анамнезе по данным гистологического исследования выявлено увеличение диаметра ядер β-клеток, которое коррелировало с ИМТ до операции. На основании этих данных можно предположить, что гиперфункция β-клеток, имеющая место до операции, сохраняется в послеоперационном периоде и при уменьшении массы жировой ткани и инсулинорезистентности приводит к развитию гипогликемии [13].
Кроме того, нарушение отрицательной связи между инсулином и грелином в результате снижения уровня грелина после желудочного шунтирования также может способствовать развитию гипогликемии [14]. Развитие гипогликемии может быть обусловлено и нарушением транспорта в тонкой кишке или нарушением секреции глюкорегуляторных гормонов [5].
Неостровковая опухолевая гипогликемия чаще всего обусловлена большими мезенхимальными опухолями, которые секретируют избыточное количество про-ИРФ2. Эта форма ИРФ2 плохо связывается с белками и поэтому легче проникает в ткани. При этом уровень ИРФ2 может быть нормальным, но соотношение про-ИРФ2 к ИРФ2 повышается. Вследствие подавления секреции гормона роста и, следовательно, низкого уровня ИРФ1, соотношение ИРФ2 к ИРФ1 также возрастает. При неостровковой опухолевой гипогликемии секреция эндогенного инсулина подавляется. Также сообщалось о гипогликемии у пациентов с неостровкомыми опухолями, обусловленной гиперпродукцией ИРФ1 [6].
Аутоиммунная гипогликемия — редкая патология, обусловленная формированием антител к инсулину (инсулиновый аутоиммунный синдром, болезнь Хирата) или к рецептору инсулина. Бо`льшая часть случаев (около 400) описано в Японии, где аутоиммунная гипогликемия занимает третье место среди всех причин гипогликемии. Также известно несколько случаев аутоиммунной гипогликемии у представителей европеоидной расы. Аутоиммунная гипогликемия возникает постпрандиально (наиболее часто), а также вследствие физической нагрузки.
Для инсулинового аутоиммунного синдрома (ИАС) характерна строгая ассоциация с определенными аллелями гена HLA-DRB1. В японской популяции ИАС ассоциирован с аллелем HLA-DRB1*04:06. Среди представителей европеоидной расы распространенность аллеля DRB1*04:06 ниже, однако в данной популяции описано 5 случаев ИАС, ассоциированного с аллелем HLA-DRB1*04:03 [15]. Заболевание часто развивается у предрасположенных лиц, которые получают препараты, содержащие сульфгидрильные группы (каптоприл, пропилтиоурацил, метимазол, альфа-меркаптопропионилглицин, глутатион, гидралазин, изониазид, липоевая кислота, прокаинамид и пенициллин). Данные препараты действуют в качестве восстановителей и расщепляют дисульфидные связи инсулина, что позволяет клеткам иммунной системы вырабатывать антитела к его молекуле. Реже ИАС является следствием продукции связывающих инсулин моноклональных аутоантител при множественной миеломе или доброкачественной моноклональной гаммапатии [2, 16, 17]. При этом инсулин, секретируемый в ответ на поступление глюкозы, связывается с антителами, и через несколько часов после приема пищи происходит диссоциация комплекса инсулин—аутоантитело с развитием гипогликемии. В некоторых случаях постпрандиальная гипогликемия является отсроченной и расценивается как тощаковая [3].
В литературе описан случай развития ИАС на фоне приема метимазола (в сочетании с пропранололом) по поводу болезни Грейвса у пациентки 44 лет, никогда ранее не получавшей экзогенный инсулин или тиреостатики. Спустя 10 дней после начала терапии возникли гипогликемические эпизоды, которые сохранялись на фоне временной отмены препаратов. При обследовании во время спонтанной гипогликемии выявлены высокие уровни инсулина (67,9 мкЕд/мл), С-пептида (>7 нг/мл) и антител к инсулину (> 100,0 Ед/мл (референсное значение: 1
Прием пероральных гиполикемических препаратов
Аутоиммунный инсулиновый синдром
Развитие гипогликемии не связано с действием инсулина/ИРФ