Аутосомное заболевание что это
Рецессивное наследование
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое рецессивный тип наследования, и каким образом наследуются рецессивные заболевания. Для того, чтобы лучше понять особенности рецессивного наследования, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.
Что такое гены и хромосомы?
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Иногда в одной копии гена возникает изменение (мутация), которое нарушает нормальную работу гена. Если такая мутация происходит только в одной копии гена рецессивного заболевания, а вторая копия нормальная, то обычно это не приводит к развитию генетического (наследственного) заболевания.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Что такое аутосомно-рецессивное наследование?
Некоторые наследственные заболевания наследуются как рецессивные. Это означает, что человек должен унаследовать две измененные копии одного и того же гена (по одной измененной копии от каждого из родителей), и только в этом случае человек будет болен. Если человек наследует только одну измененную копию и одну нормальную, то в подавляющем большинстве случаев такой человек будет являться «здоровым носителем», то есть у него не будет признаков заболевания, так как нормальная копия гена компенсирует функцию мутантной копии. «Быть носителем» означает, что человек не болен, но одна из копий данного гена у него изменена, для ткого человека повышен риск рождения ребенка, больного соответствубщим заболеванием. Примерами аутосомно-рецессивных заболеваний являются муковисцидоз, спинальная амиотрофия и фенилкетонурия.
Как наследуются рецессивные заболевания?
Рисунок 2: Как рецессивные заболевания передаются от родителя к ребенку
Если оба родителя являются носителями мутантной копии одного и того же гена, они могут предать своему ребенку как нормальную копию, так и измененную. Выбор происходит случайным образом.
Таким образом, каждый ребенок у родителей, которые являются носителями мутаций в одном и том же гене, имеет шанс, оцениваемый в 25% (1 из 4) унаследовать измененные копии гена от обоих родителей и, следовательно, оказаться больным. В то же самое время это означает, что существует шанс, оцениваемый в 75% (3 из 4), что ребенок не будет болен данным заболеванием. Оценка вероятности (25% или 75%) одна и та же для каждой новой беременности, и одинакова для мальчиков и для девочек.
Шанс унаследовать от родителей только одну копию измененного гена оценивается в 50% (2 из 4). Если такое происходит, ребенок будет здоровым носителем, как и его родители.
Наконец, существует шанс в 25% (1 из 4), что ребенок унаследует две нормальные копии гена, по одной от каждого из родителей. В этом случае у ребенка не будет заболевания, и он не будет являться носителем.
Процент риска остается одним и тем же при каждой беременности и одинаков как для мальчиков, так и для девочек.
Что происходит в том случае, если ребенок является первым в семье, у кого выявлено данное заболевание?
Иногда ребенок с рецессивным наследственным заболеванием может оказаться первым больным в семье. Несмотря на то, что во многих поколениях родственники могли быть носителями измененного гена, ребенок может оказаться единственным больным в семье, так как оба его родителя являются носителями, и он унаследовал измененные копии гена от обоих родителей.
Тест на определение носительства и пренатальная диагностика (тест во время беременности)
Для людей, у которых есть семейный анамнез рецессивного наследственного заболевания, существует несколько возможностей для обследования. Анализ на выявление носительства может быть проведен парам для выяснения, являются ли оба партнера носителями мутаций в определенном гене. Эта информация может оказаться полезной при планировании беременности. Для некоторых рецессивных заболеваний возможно проведение пренатальной диагностики (во время беременности) для определения, унаследовал ли будущий ребенок заболевание. Данная информация подробно обсуждается в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Аминиоцентез».
Другие члены семьи
Если кто-то в Вашей семье болен рецессивным заболеванием или является носителем, возможно, Вы захотите обсудить это с другими членами Вашей семьи. Это предоставит возможность Вашим родственникам, при желании, пройти обследование (специальный анализ крови) для выявления, является ли человек также носителем. Эта информация также может быть важна для родственников при диагностике заболевания. Это может быть особенно важно для тех родственников, у которых есть или будут дети. Подробно данная информация приведена в брощюре «Тестирование носителей»
Некоторым людям может оказаться сложно обсуждать свое генетическое заболевание с другими членам семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.
Доминантное наследование
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое доминантный тип наследования и каким образом наследуются доминантные заболевания. Для того, чтобы лучше понять особенности доминантного наследования, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.
Гены и хромосомы
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Иногда в одной копии гена возникает изменение (мутация), которое нарушает нормальную работу гена. Такая мутация может привести к развитию генетического (наследственного) заболевания, так как измененный ген не выполняет нужную для организма функцию.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Что такое аутосомно-доминантное наследование?
Некоторые заболевания передаются в семье из поколения в поколение по доминантному типу. Это означает, что человек наследует одну нормальную и одну измененную копии гена. Однако измененная копия доминирует, «подавляет» нормальную копию. Это приводит к тому, что у человека развивается генетическое заболевание. От того, какая информация закодирована в измененном гене, зависят проявления заболевания.
Некоторые доминантные генетические заболевания проявляются сразу после рождения. Другие могут проявиться только во взрослом возрасте, такие заболевания называют «заболевания с поздним дебютом», или «с поздней манифестацией». Примерами таких заболеваний являются поликистозная болезнь почек у взрослых и хорея Гентингтона.
Каким образом наследуются доминантные заболевания?
Рисунок 2: Как доминантные заболевания передаются от родителя к ребенку
Если у одного из родителей присутствует измененная копия гена, то он может передать ребенку либо нормальную копию, либо измененную. Таким образом, каждый из детей такого родителя будет иметь вероятность 50% наследования измененной копии и, следовательно, иметь генетическое заболевание.
Оба возможных варианта (исхода) происходят случайным образом. Процент риска остается одним и тем же при каждой беременности и одинаков как для мальчиков, так и для девочек.
Почему иногда кажется, что заболевание передалось через поколение?
Некоторые доминантные наследственные заболевания могут проявляться у разных членов семьи очень по-разному. Это называется «вариабельная экспрессивность». На самом деле, доминантное заболевание присутствует в каждом поколении, но у некоторых людей проявления заболевания настолько незначительны, что они считают себя здоровыми. Они могут даже не знать о наличии у них заболевания.
При заболеваниях с поздним началом (проявляющимся уже во взрослом возрасте, например, наследственная форма рака груди или хорея Гентингтона) люди могут умереть раньше начала манифестации наследственного заболевания от совсем других причин, и наследственное заболевание не успевает проявить себя. Однако родители могли передать заболевание своим детям.
Что происходит в том случае, если пациент является первым в семье, у кого выявлено данное заболевание?
Иногда пациент с доминантным заболеванием может оказаться первым больным в семье. Это может объясняться тем, что в сперматозоиде или яйцеклетке, из которых развился данный ребенок, произошла новая мутация (изменение) в гене, впервые в поколениях семьи. Если такое происходит, то родители этого пациента здоровы. В этом случае вероятность рождения у этих родителей другого ребенка с таким же заболеванием очень мала, однако этот вопрос обязательно следует обсудить с врачом. Однако, больной ребенок (как сын, так и дочь), у которого появился измененный ген, в будущем может передать его своим детям.
Тесты во время беременности
Для некоторых доминантных генетических заболеваний возможно проведение теста во время беременности, который позволит выявить, унаследовал ли ребенок заболевание (более подробная информация об этих тестах приведена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез»).
Другие члены семьи
Если у кого-либо в семье есть доминантное заболевание, возможно, Вы будете обсуждать это с другими членами семьи. Эта информация может помочь другим членам семьи для решения вопроса об обследовании и диагностике заболевания. Это может быть особенно важно для тех членов семьи, у которых уже есть или будут дети.
Некоторым людям может оказаться сложно обсуждать свое генетическое заболевание с другими членам семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.
Врожденные пороки развития плода
Наследственно обусловленные заболевания
Аутосомно-доминантный тип наследования
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Сцепленное с полом рецессивное наследование
В приведенной ниже таблице перечислены в качестве примера лишь некоторые из совместимых с жизнью наследственных аномалий
Отсутствие нормальной пигментации кожи, волос, радужной оболочки глаза
Эта наследственная аномалия не считается заболеванием в полном смысле этого слова и лечению не подлежит
Сцепленное с полом рецессивное наследование. Болеют главным образом мужчины. Передается от матери сыновьям
Заболевание обусловлено дефицитом некоторых факторов свертывания крови. Проявляется кровоточивостью
Сцепленное с полом рецессивное наследование. Наблюдается преимущественно у мужчин. Передается от матери сыновьям
Частичная цветовая слепота. Распространяется чаще всего на красный и зеленый цвета
Расстройство цветового зрения выявляют при помощи специальных таблиц или спектральных приборов. Дальтонизм лечению не подлежит
Одна из форм врожденного слабоумия. Степень психического недоразвития значительно колеблется. Больные в основном ласковы, добродушны, приветливы
Лечебная педагогика, основанная на склонности больных к подражательности. Обучение во вспомогательных школах, трудотерапия
Аутосомно-доминантное наследование, передается детям от родителей с врожденной формой заболевания
Опущение верхнего века вследствие недоразвития мышцы, поднимающей его
Врожденные мультифакториальные пороки развития
Приведем несколько примеров совместимых с жизнью врожденных мультифакториальных пороков развития
Выхождение внутренних органов или глубоких тканей из полостей, обычно занимаемых ими, под кожу или в межмышечную клетчатку без нарушения целости покровов
Врожденный вывих и врожденная дисплазия тазобедренного сустава
Незаращение верхней губы (заячья губа)
Несращение боковых частей верхней губы с ее средней частью. Может быть односторонним и двусторонним. Затрудняет сосание
Хирургическая операция в первые месяцы жизни
Незаращение неба (волчья пасть)
Незаращение верхней челюсти и твердого неба, в результате чего получается расщелина, соединяющая полости рта и носа. Вызывает нарушение питания (попадание пищи в дыхательное горло, в полость носа), дыхания и речи. Часто сочетается с расщелиной в верхней губе
Хирургическая операция и протезирование; диспансерное наблюдение (смена лечебных аппаратов) до 16 лет
Врожденный порок сердца
Неправильное внутриутробное формирование перегородки сердца (например, незаращение межпредсердной или межжелудочковой перегородки) либо сохранение после рождения особенностей внутриутробного кровообращения (например, открытый боталлов проток)
Что делать, если вы планируете беременность
Во всех этих случаях мы настоятельно рекомендуем партнерам, планирующим беременность, посетить медико-генетическую консультацию. Специалисты-генетики составят родословную, определят риск рождения ребенка с наследственным заболеванием. Нынешний уровень развития медицинских технологий позволяет сегодня в случае неблагоприятного прогноза прибегнуть к искусственному осеменению спермой донора или оплодотворению донорской яйцеклетки. Кроме того, следует по возможности исключить или свести к минимуму воздействие тератогенных факторов.
Что делать, если вы ждете ребенка?
Что делать, если у вас родился ребенок с врожденным пороком развития
За окончательной медико-генетической консультацией по поводу прогноза на будущее лучше обратиться через 2-3 месяца, когда спадет психологическая напряженность и супруги смогут более объективно воспринимать такого рода информацию. Для большинства семей последующие беременности бывают успешными. Возможности пренатальной диагностики добавляют уверенности в благополучном исходе и врачам, и пациентам.
Имеются противопоказания. Ознакомьтесь с инструкцией или проконсультируйтесь у специалиста.
Аутовоспалительные заболевания
В патогенезе аутовоспалительных заболе ваний ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а не изменения гуморального или клеточного иммунитета. В обзоре литературы рассматриваются классификация, клинические проявления и лечение различных аутовоспалительных заболеваний, в том числе криопиринопатий, периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадки), недостаточности мевалонаткиназы и TRAPS.
Новая теория был встречена медицинским миром враждебно. Илья Ильич характеризовал сам себя «заблудившимся в медицине зоологом». П. Эрлих оппонировал ему и считал, что главная роль в защите от инфекций принадлежит антителам крови, а фагоцитоз и в большей мере дегрануляция фагоцитов являются лишь вспомогательными эффекторными механизмами. Особый скепсис в отношении фагоцитоза как базового процесса воспаления возник после публикации Луи Пастером результатов эффек тивных вакцинаций против бешенства. Под впечатлением этих работ Н.Ф. Гамалея писал, что «дни теории фагоцитоза господина И.И. Мечникова сочтены» [1].
Практически в течение всего ХХ века иммунология преимущественно развивалась по пути, указанному Эрлихом, а не Мечниковым. Сложилось представление, что существует лишь 3 причины хронического воспаления – эндогенные токсины, инфекции и аутоиммунные процессы. Причем под аутоиммунитетом подразумевали преимущественно процессы, запускаемые агрессией системы Т- и В-лимфоцитов против собственных антигенов. Так этиологию хронического воспаления еще в 2004 г. характеризовало 7-е издание знаменитого англоязычного руководства «Robbins and Cotran. Pathologic Basis of Disease» [2].
Тем не менее, к середине ХХ века были опубликованы уже достаточно обоснованные клинические наблюдения воспалительных заболеваний, развитие которых трудно связать с аутоагрессией системы специфического иммунитета.
Наследственные периодические воспалительные заболевания
Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка). В 1948 г. H. Reimann [3] описал 6 наблюдений воспалительных синдромов, включающих периодическую лихорадку, доброкачественный пароксизмальный перитонит, циклическую нейтропению и перемежающуюся артралгию, которые объединил общим термином «периодическая болезнь». Основными критериями считались периодичность и доброкачественность течения. Причем H. Reimann [4] ссылается на найденную им публикацию еще от 1629 г., в которой некий Aubrey сообщил о похожем страдании у себя. Это заболевание проявлялось ознобом, тошнотой, рвотой, болями в животе, длящимися до полусуток и возникающими сначала каждые 2 недели, позже ежемесячно, один раз в 3 месяца, один раз в полгода. По-видимому, это клиническое описание можно считать первым наблюдением периодической болезни (ПБ).
В этиологии ПБ обсуждалась роль различных факторов, в том числе инфекционных и аллергических. R. Wallis (1955) и R. Nayel (1958) предполагали, что ПБ является «маской эпилепсии» [5]. Однако наиболее очевидными были клинические данные в пользу наследственной природы заболевания. В частности, характерной чертой заболевания была этническая ассоциированность болезни – ее широкое распространение у народов, проживающих в бассейне Средиземного моря. E. Janeway и H. Mosenthal [6] в 1908 г. наблюдали у 16-летней еврейки необычный пароксизмальный синдром, начавшийся с раннего детства и в течение нескольких лет проявлявшийся каждую пятницу лихорадкой и абдоминальными болями. H. Alt и M. Barker в 1930 г. описали двух братьев-армян, страдавших с детства приступами абдоминальных болей с лихорадкой, продолжающимися 1-2 суток и рецидивирующими каждые 3-4 дня [7]; при повторной лапаротомии у одного из братьев воспалительный очаг в брюшной полости выявлен не был. В дальнейшем высокая распространенность болезни среди армян, евреев-сефардов и более низкая – среди арабов и турков была показана разными авторами на больших группах больных. По данным О.М. Виноградовой [5], лица других национальностей среди больных ПБ встречались лишь в 2% случаев. Среди 86 пациентов-носителей гена ПБ, наблюдавшихся J. Samuels и соавт. (1998) [8], необычно высоким оказалось число итальянцев и евреев-ашкенази. Однако и в этой группе 96% пациентов ока за лись представителями средиземноморской попу ляции. В группе из 150 больных ПБ, обследованных О.М. Ви но градовой, 88,6% составили армяне [5].
На наследственную природу ПБ указывала также высокая распространенность болезни среди родственников. По данным О.М. Виноградовой [5], 56 родственников 150 больных ПБ также страдали ПБ. Наибольшее число случаев заболевания приходилось на сибсов (35,2%), родителей (23%) и двоюродных сибсов (57,2%). Проведение близнецовых исследований позволило предположить аутосомно-рецессивный путь наследственной передачи. M. Shohat и соавт. (1992) показали, что из 11 пар двуяйцевых близнецов, один из которых был болен ПБ, только в 3 (т.е. не более 25%, что характерно для рецессивного наследования) отмечалась конкордантность по клиническим проявлениям ПБ, в то время как среди 10 пар однояйцевых близнецов выявлена полная клиническая конкордантность [9]. Зарегистрированные H. Reimann (1954) случаи доминантного типа наследования болезни отмечались на самом деле в пяти поколениях у 20 членов армянской семьи, у которых было многократное кровосмешение, что создавало эффект псевдодоминантного наследования [10]. На не сцепленный с полом (аутосомный) тип передачи указывало распространение заболевания среди лиц обоих полов с соотношением мужчины:женщины 2,3:1,0 [5].
Важным этапом, подтверждающим ранее сложившуюся генетическую концепцию, стал 1997 год, когда был клонирован ответственный за ПБ ген, обозначенный MEFV (MEditerranean FeVer) [11,12]. В том же году были идентифицированы 8 основных мутаций гена. Ген MEFV располагается в коротком плече 16-й хромосомы центромерно к гену гемоглобина, рядом с генами, ответственными за аутосомно-доминантный поликистоз почек и туберозный склероз 14. Показано, что среди евреев-сефардов, выходцев из Испании, частота носительства MEFV составляет от 1:16 до 1:8 (при распространенности ПБ в этой популяции от 1:250 до 1:1000) [15]. Частота носительства среди евреев-ашкенази Южной Европы почти на 2 порядка ниже – 1:135 (при распространенности ПБ 1:73000). Частота носительства среди американских армян составляет 1:7 [16].
Каждая мутация может сочетаться с различным набором микросателлитных последовательностей, формируя несколько гаплотипов. Одна из самых распространенных мутаций (M694V) состоит в замене валина на метионин в 694 положении и образует гаплотипы А, B, F, G и др. Гаплотип А (обозначаемый MED) обнаруживают у большинства носителей из числа североафриканских евреев и реже – среди иракских евреев, армян, арабов и турков. У иракских евреев обнаруживают гаплотип В, у небольшой части североафриканских евреев – гаплотипы F и G. Все указанные гаплотипы образуют родственную семью не только по M694V, но и по ряду идентичных участков в других микросателлитных последовательностях. По-видимому, все гаплотипы из M694V-семьи имеют общего предка. Среди армян, иракских евреев и евреев-ашкенази распространен гаплотип С (иначе именуемый ARM3/DRUZE), характеризующийся заменой аланина на валин в 726 положении (V726A-мутация). Гаплотипы J и К (обозначаемые также ARM2), обнаруженные только у армян, характеризуются заменой изолейцина на метионин в 680 положении (M680I). Выявлен также особый арабский гаплотип, названный ARA2. Таким образом, многие обнаруженные мутации образуют семьи гаплотипов, родственных по ряду нуклеотидных последовательностей, в том числе по наличию определенной мутации в гене MEFV.
Причина сохранения в современной средиземноморской популяции человека высокой частоты носительства MEFV остается неясной, однако сочетание ее с многочисленностью аллелей MEFV может свидетельствовать в пользу благоприятных условий для естественного отбора гетерозигот-носителей этих аллелей, по аналогии с распространенностью гена серповидноклеточной анемии в эндемичных очагах малярии.
Еще до открытия гена, ответственного за развитие ПБ, стали накапливаться данные о том, что в патогенезе воспаления при этом заболевании не задействованы механизмы адаптивного иммунитета. Сам факт наследственной закрепленности заболевания противоречил возможному участию В- и/или Т-лимфоцитов. Резуль таты морфологических и патофизиологических исследований свидетельствовали о том, что основным субъектом воспаления при ПБ является нейтрофил. Так, в 1974 г. Л.В. Козловская [17] показала, что во время воспалительной атаки внутри нейтрофила резко снижается концентрация миелопероксидазы, и одновременно повышается ее концентрация в сыворотке крови. Эффективность лечения ПБ колхицином, который блокирует микротубулярный аппарат фагоцитов, также косвенно подтверждает принципиальное значение фагоцитов и, в первую очередь, нейтрофилов в реализации воспаления при этом заболевании. Окончательно эти представления были обоснованы после обнаружения гена MEFV. Продуктом этого гена является белок пирин, или маренострин (от латинского Mare Nostrum – Средиземное море) [11,12].
Большинство мутаций, вызывающих ПБ, локализуются в 10 экзоне [18,19], который кодирует мотив, известный как B30.2/SPRY домен (PRYSPRY), расположенный на С-конце белка пирина. Однако, ПБ могут вызывать также мутации, затрагивающие другие домены. На N-конце белка находится домен, также называемый пирином, и домены B-box, bZIP и суперспиральный домен. После расщепления пирина каспазой-1 происходит транслокация его N-концевого фрагмента в ядро [20]. N-концевой фрагмент пирина способен активировать NF-κB путем повышения кальпаин-опосредованной деградации IκB-α. Кроме того, пирин может находиться в цитоплазме фагоцитов, связываться с тубулином и микротрубочками [21].
Пирин взаимодействует с белками ASC и CARD. В результате может происходить подавление механизмов апоптоза, однако более важный эффект связан со способностью пирина контролировать формирование ядра инфламмасомы – устойчивого к ферментативному расщеплению макромолекулярного белкового комплекса в цитоплазме клеток, необходимого для активации провоспалительных цитокинов. Существует несколько вариантов инфламмасом. Пирин способен контролировать те из них, которые активируют интерлейкин (ИЛ)1β, либо за счет конкурентного ингибирования каспазы-1 [20], либо формируя собственную инфламмасому [22].
Экспрессия MEFV происходит почти исключительно в гранулоцитах и не наблюдается в лимфоцитах и моноцитах [11]. Не обнаруживают экспрессии гена и в других тканях. Согласно основной в настоящее время рабочей гипотезе, пирин является базовым регулятором воспалительного ответа нейтрофилов. Таким образом, воспаление при ПБ реализуется без участия лимфоцитов, только за счет вовлечения фагоцитов (в основном нейтрофилов) системы врожденного иммунитета.
Клинические проявления ПБ наиболее четко очерчены по сравнению с другими периодическими синдромами и были подробно проанализированы уже в работах E. Sohar и соавт. (1967) [23], а в нашей стране – О.М. Виноградовой (1964, 1973) [5], В.А. Аствацатряна и соавт. [24]. Клиническая картина болезни складывается из периодических приступов лихорадки в сочетании с абдоминалгиями (у 91% больных), торакалгиями (у 57%), артралгиями (у 45%) и другими, более редкими, проявлениями [25,26]. У большинства пациентов возникают симптомы раздражения брюшины, сочетание которых с лихорадкой, нейтрофильным лейкоцитозом и повышением маркеров острой фазы воспаления делает этот перитонит трудно отличимым от бактериального перитонита, поэтому многим пациентом выполняют неоправданные лапаротомии. Характерным признаком болезни, имеющим диагностическое значение, является стереотипность приступов. Пациенту, как правило, без труда удается отличить боль и лихорадку, вызванные приступом болезни, от подобных симптомов другого генеза.
Болезнь возникает преимущественно в детском или юношеском возрасте. В период между приступами болезненных проявлений не отмечается, а во время приступа болезни некоторые пациенты сохраняют работоспособность. Длительность приступа может составлять от 12 ч до 3 суток, а продолжительность межприступного периода у одного и того же пациента – от нескольких дней до нескольких месяцев. Иногда приступы следуют один за другим с промежутками в 13 дня, но возможны и длительные ремиссии до нескольких лет.
Самое тяжелое проявление ПБ – АА-амилоидоз, строящийся из циркулирующего белка-предшественника SAA, близкого С-реактивному белку. Частота амилоидоза, по данным разных авторов, варьируется от 20 до 40% [25,26]. В любом случае, прогноз болезни определяется наличием и тяжестью амилоидоза. Основным органом-мишенью при АА-амилоидозе являются почки. В течении амилоидной нефропатии обычно удается выделить три стадии – протеинурическую, нефротическую и стадию почечной недостаточности. Нелеченный АА-амилоидоз в рамках ПБ обычно прогрессирует быстрее, чем вторичный АА-амилоидоз.
Вследствие четко очерченных клинических проявлений ПБ ее диагностика, особенно при получении противоречивых результатов генетического исследования (гетерозиготное носительство или мутации неопределенного значения), возможна по клиническим критериям [27].
Несмотря на наследственный характер заболевания в настоящее время существуют эффективные методы лечения. С 1970 г. в практику вошел колхицин, который позволил не только предупреждать приступы болезни, но также проводить лечение и профилактику амилоидоза, что существенно улучшило прогноз больных. Механизм противовоспалительного действия колхицина может быть связан с торможением активности нейтрофилов, способностью уменьшать продукцию ИЛ-1, снижать проницаемость сосудистой стенки. Ежедневный прием 1 мг колхицина позволяет проводить надежную профилактику приступов ПБ и амилоидоза. Терапевтическая доза при уже сформировавшемся амилоидозе составляет 2 мг/сут. По данным клиники им. Е.М. Тареева, колхицин эффективен даже у большинства больных с нефротическим синдромом, однако эффект наступает не сразу, спустя 2-4 года постоянного приема препарата [25]. Эффективность колхицина при амилоидозе почек резко снижается на стадии почечной недостаточности, свидетельствующей о тяжести склеротических изменений. Указанные дозы обычно хорошо переносятся, в том числе при многолетнем приеме. Нередко развивающаяся в начале лечения диарея носит преходящий характер и, как правило, не требует полной отмены препарата.
Вместе с тем, колхицин изначально неэффективен приблизительно у 15-20% больных ПБ. Эффективно преодолеть колхицинорезистентность у таких больных позволяет применение ингибиторов ИЛ-1 – наиболее патогенетически обоснованных препаратов.
Помимо ПБ существуют и другие наследственные периодические воспалительные синдромы, клиническая картина которых менее четко очерчена.
Криопиринопатии (криопирин-ассоциированный периодический синдром). В 1962 г. T. Muckle и M. Wells сообщили о заболевании, выявленном у многих членов английской семьи в 5 поколениях [28]. Болезнь, передающаяся аутосомно-доминантным путем, начиналась с детства или юности у 9 из 18 членов семьи. Основными проявлениями болезни были приступы лихорадки, крапивница или отек Квинке, прогрессирующая глухота, впоследствии у 7 больных к этим симптомам присоединился амилоидоз почек, послуживший причиной смерти от уремии в возрасте 30-56 лет. Исследователи не обнаружили какого-либо определенного аллергена для возникновения крапивницы и отека Квинке, они провоцировались, как правило, стрессом и жирной пищей. При вскрытии ни у одного из двух больных не удалось обнаружить амилоид в кохлеарном нерве или вестибулярном аппарате, Кортиев орган у них вовсе отсутствовал, отмечалась атрофия кохлеарного нерва.
Публикация утвердила взгляд на синдром МаклаУэллса как на вариант наследственного, преимущественно нефропатического, амилоидоза, а благодаря приступообразному течению и сходству некоторых симптомов, заболевание представлялось похожим на ПБ. Взаимосвязь аллергических проявлений и глухоты оставалась неясной, что делало синдром Макла-Уэллса весьма «аморфной» болезнью.
J.T. Black (1969) обнаружил связь эпизодов крапивницы с действием холода, высыпания у женщин затухали перед и во время менструаций [29]. Это наблюдение выявило определенное сходство крапивницы при синдроме Макла-Уэллса с другим наследственным заболеванием – семейной холодовой крапивницей, также наследуемой по аутосомно-доминантному пути.
В 1969 г. О.М. Виноградова, И.Е. Тареева, В.В. Се ров и И.А. Борисов описали русскую семью, в 3 поколениях которой у 11 из 13 человек имелись частые приступы лихорадки, сочетавшейся с крапивницей, желудочно-кишечной диспепсией, лимфаденопатией и миалгиями; у одного члена семьи выявлена глухота, а еще у одного – сирингомиелия [30]. У 6 членов семьи отмечено поражение почек, из них у пробанда при биопсии почки был обнаружен амилоид. У 9 членов семьи заболевание началось в первые два десятилетия жизни.
В 1999 г. L. Cuisset и соавт. обследовали три семьи больных синдромом Макла-Уэллса и обнаружили, что ген болезни локализуется в длинном плече 1 хромосомы, в зоне 1q44, и занимает участок между маркерами D1S2811 и D1S2882 [31]. В 2000 г. при исследовании генома больных наследственной холодовой крапивницей установлено, что ген холодовой крапивницы располагается в той же зоне (1q44 между маркерами D1S423 и D1S2682), что и ген синдрома Макла-Уэллса [32].
Впервые описанная в 1940 г. R. Kile и H. Rusk семейная холодовая крапивница проявляется уртикарной или мелкомакулярной незудящей эритемой в сочетании с лихорадкой, возникающими после воздействия холода [33]. Нередко приступ сопровождается ознобом, артралгиями и скованностью суставов, а также лейкоцитозом. Разнообразие вариантов течение болезни может объясняться наличием множества различных аллелей гена либо влиянием окружающей среды на фенотип болезни. Типичный случай холодовой крапивницы характеризуется изолированным вовлечением кожи и общевоспалительными явлениями, в то время как сочетание с нейросенсорной тугоухостью характерно для синдрома Макла-Уэллса.
Указания T. Muckle и M. Wells (1962) [28], а также G. Lagrue (1972) [34] на отсутствие спирального органа у больных с синдромом 1q44 могут быть объяснены атрофией, а не исходным недоразвитием этого органа. Иначе было бы невозможно объяснить возникновение тугоухости по прошествии нескольких лет после рождения. Также при исходном отсутствии слуха невозможно было бы и формирование речевого навыка. Наконец, прогрессирующий характер тугоухости свидетельствует об исходном наличии слуха.
Исследование генетики несиндромной наследственной тугоухости, ранее известной как DFNA34, позволило K.Kurima и соавт. (2000) установить, что кодирующий ее ген располагается между маркерами D1S102 и D1S3739 в зоне 1q44 и накладывается на локус семейной холодовой крапивницы [35]. В настоящее время дискутируется вопрос о том, является ли этот ген одним из аллелей семейной холодовой крапивницы, или это разные гены, наследуемые сцепленно.
Результаты генетических исследований показали, что существует еще один клинический вариант заболевания, ассоциированный с этим геном – NOMID (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease) [36]. Этот наиболее тяжелый вариант проявляется не только продолжительными приступами лихорадки, уртикарной сыпи и артропатии, а также нейросенсорной тугоухостью, но и сопровождается асептическим менингитом, который приводит к повышению внутричерепного давления и, как следствие, к гидроцефалии, атрофии мозга и хроническому отеку зрительного нерва и его атрофии. Больные с гидроцефалией часто имеют «типичное лицо» с выступающими лобными буграми, увеличенным объемом мозгового отдела черепной коробки и седловидным носом [37]. Типична задержка умственного развития, которая обусловлена несколькими причинами: перинатальным инсультом, воспалением центральной нервной системы и атрофией мозга. Приступы начинаются с первых недель жизни [36]. У 30-40% больных NOMID развивается деформирующая артропатия из-за нарушения кальцификации эпифизов и чрезмерного роста хряща [37].
Таким образом, хроническая холодовая крапивница, синдром Макла-Уэллса и NOMID оказались проявлениями одной и той же наследственной патологии, кодируемой геном 1q44. Ген кодирует белок NLRP3, который, с одной стороны содержит домен, подобный рецептору NOD (NLR), а с другой – домен пирин и, следовательно, составляет с белком пирином и рядом других родственных белков единую белковую семью. В отличие от ПБ, индуцируемой мутациями в пирине, для ряда клинических синдромов, ассоциированных с NLRP3, характерна зависимость от воздействия холода, поэтому белок NLRP3, в отличие от пирина, еще называют криопирином, а синдромы, ассоциированные с мутациями криопирина, – криопиринопатиями.
Белок NLRP3 образует криопириновую инфламмасому и является ее основным компонентном. Он состоит из N-концевого постоянного «домена смерти» из
90 аминокислот и домена пирин (39-41 аминокислота), а его С-конец, богатый лейциновыми повторами, участвует в узнавании бактериальных компонентов. Другим доменом NLRP3 является АТФ-связывающая кассета (нуклеотид-связывающий домен, NBD, или NACHT-домен), в котором, как было показано в ряде исследований в бесклеточных системах [38] и в экспериментах in vitro [39], локализуется большинство мутаций при криопиринопатиях. Его мутации делают возможной активацию белка без обычной костимуляции АТФ, при этом большинство из них располагаются в непосредственной близости с гипотетическим местом связывания АТФ [40]. Мононуклеары больных NOMID или синдромом Макла-Уэллса при стимуляции липополисахаридом секретируют ИЛ-1 в более высокой концентрации, чем мононуклеары здоровых людей, но при добавлении АТФ концентрация секретируемого ИЛ-1 в обеих группах становилась одинаковой [41]. Это подтверждает гипотезу о том, что при мутациях в NLRP3 синтез ИЛ-1 становится возможным без участия АТФ. Однако при инактивирующих мутациях в месте связывания АТФ гиперпродукции ИЛ-1 не наблюдается [39]. Это доказывает необходимость связывания АТФ для активации NLRP3 у здоровых людей и возможность активации NACHT-домена без связывания с АТФ при криопиринопатиях [42,43].
Таким образом, криопиринопатии, как и ПБ, являются заболеваниями, при которых ведущее значение в индукции воспаления принадлежит гиперпродукции ИЛ-1 фагоцитами врожденного иммунитета без участия системы адаптивного иммунитета. В отличие от ПБ, при криопиринопатиях реализация воспаления, вероятно, меньше связана с функционированием микротубулярного аппарата, так как колхицин при криопиринопатиях обычно не эффективен. Основой лечения криопиринопатий является применение ингибиторов ИЛ-1, которые дают быстрый эффект, существенно улучшая показатели здоровья у пациентов.
Синдром недостаточности мевалонаткиназы. Еще одной наследственной периодической лихорадкой, ассоциированной с гиперпродукцией ИЛ-1, является синдром недостаточности мевалонаткиназы (гипериммуноглобулинемия Д, HIDS), в патогенезе которой также важную роль играет нарушение регуляции функции инфламмасомы [44]. HIDS – аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутацией в гене мевалонаткиназы (MVK) [45]. Описано более 100 мутаций данного гена, однако заболевание вызывают около 30% из них [46]. Наиболее распространенной мутацией, выявляемой у 50% больных, является V377I [47]. У большинства ее гомозиготных носителей наблюдается легкое или даже бессимптомное течение HIDS, однако в ряде случаев развивается тяжелое заболевание, которое ранее называли мевалоновой ацидурией [95,96]. Это наиболее тяжелое проявление HIDS, характеризующееся приступами лихорадки, выраженными неврологическими нарушениями, задержкой роста и ранней смертью. Тяжесть течения HIDS коррелирует с остаточной ферментативной функцией патологического белка [50]. Как правило, при HIDS наблюдается снижение функции мевалонаткиназы до 1-10%, в наиболее тяжелых случаях активность фермента может быть снижена до 1% от нормальной.
В большинстве случаев первые клинические симптомы HIDS появляются в раннем детстве, у 78% больных первые приступы развиваются в возрасте до 12 месяцев, у 94% – до 4 лет [46]. Приступы лихорадки, как правило, продолжаются 3-7 дней и повторяются каждые 4-6 недель в течение всей жизни [51], но чаще наблюдаются в детском и подростковом возрасте [52]. Они могут быть спровоцированы вакцинацией, травмой, операцией или стрессом. Помимо лихорадки с ознобом для HIDS также характерна двусторонняя лимфаденопатия (94%), как правило, шейная, и боли в животе (72%), сопровождающиеся диареей (82%) и рвотой (56%) [53]. К другим клиническим проявлениям HIDS относят головные боли, сплено- и гепатомегалию [51]. У 80% больных наблюдается полиартралгия, у 68% – неэрозивные артриты крупных суставов. Более чем у 80% больных отмечается сыпь – папулярная, уртикарная, узловая или пурпура [51]. Более редкими клиническими симптомами являются серозиты, миалгии, оральные или генитальные язвы [52]. Амилоидоз – это редкое осложнение HIDS, описанное в единичных случаях [5457].
После описания гена MVK некоторое время оставалась неясной его связь с патологией иммунной системы. Мевалонаткиназа эскспрессируется в разных типах клеток и принимает участие в превращении мевалоновой кислоты в 5-фосфомевалоновую на начальном этапе каскада синтеза холестерина из нестероидных изопренов [58]. Как правило, мутации при мевалоновой ацидурии локализуются в каталитическом центре фермента, другие HIDS-ассоциированные мутации расположены на протяжении всего белка. Изначально рассматривали 2 патогенетических пути, проводящих к развитию заболевания. Согласно первой гипотезе, избыток мевалоновой кислоты оказывает токсическое действие. Вторая гипотеза была основана на нарушениях в каскадах сигнальных путей ввиду снижения концентрации изопреноидов [47,51]. Также при HIDS описано нарушение апоптоза лимфоцитов, однако молекулярная основа данного явления к настоящему времени не изучена. Недавние исследования по изучению сигнального пути, ведущего к развитию HIDS, показали, что вследствие недостаточности изопреноидов происходит изменение активности ГТФ-азы Rac1, фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) и протеинкиназы В (PKB), что приводит к увеличению активности каспазы-1 и синтезу ИЛ-1β [59].
Влияние повышенной концентрации IgD на развитие симптомов заболевания также остается неясным [60]. У некоторых детей клинические проявления HIDS появляются до повышения концентрации IgD, которая в большинстве случает не коррелирует с тяжестью и активностью заболевания. Кроме того, у ряда больных концентрация IgD не повышается даже при наличии выраженных клинических проявлений заболевания [61].
В настоящее время нет единого мнения относительно лечения заболевания, хотя в ряде исследований, основанных на доказанной патогенетической роли ИЛ-1β, показана высокая эффективность ингибиторов ИЛ-1 в лечении HIDS [62,63]. Более того, у взрослых больных с нечастыми и нетяжелыми приступами нет необходимости в профилактическом постоянном применении анакинры, а достаточно введения препарата во время приступа для уменьшения его тяжести и длительности. Таким образом, исходя из выше описанного механизма развития заболевания и эффективности в его лечении блокаторов ИЛ-1β, ряд ученых склонны относить HIDS к заболеваниям, патогенез которых базируется на патологии инфламмасомы. Хотя некоторые данные, в частности увеличение активности мевалонаткиназы в фибробластах в условиях контролируемого фолдинга, свидетельствуют о вкладе в патогенез заболевания нарушений в фолдинге белка [64].
TRAPS (периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли). Механизмы воспаления несколько отличаются при еще одном периодическом воспалительном синдроме – TRAPS (ранее именовался семейной ирландской лихорадкой). Это заболевание характеризуется приступами лихорадки в сочетании с болями в животе (у 77% больных). Абдоминалгии сходны с таковыми при ПБ: боли начинаются резко, сопровождаются симптомами раздражения брюшины, в 1/3 случаев приводят к неоправданному хирургическому вмешательству [65]. В 64% случаев отмечаются миалгии, сочетающиеся, по данным проведенных биопсий, с моноцитарными фасцикулитами, которые можно выявить с помощью магнитно-резонансной томографии [66]. Боль обычно носит колющий характер и нередко сопровождается рожеподобной сыпью. Реже отмечается уртикарная, макулярная сыпь, она может носить серпигинозный и сетчатый характер. У половины больных наблюдаются поражение глаз в виде рецидивирующего конъюнктивита и переднего увеита, а также периорбитальные отеки [67]. К другим частым симптомам TRAPS относятся артралгии и артриты (у 51% больных), плеврит (у 32%) и неврологические проявления, такие как головная боль (у 68%), асептический менингит, неврит глазного нерва, нарушение поведения. Более редкие клиническими проявления – боли в мошонке, перикардит, фарингит и шейная лимфаденопатия [65].
Серьезным осложнением является АА-амилоидоз, который наблюдается у 24% больных с мутацией, затрагивающей цистеин, и у 2% пациентов без данной мутации, как правило, при отсутствии адекватного лечения. В исследовании, проведенном в США, амилоидоз развился у 14% больных с TRAPS, из них у 93% выявлялась мутация, затрагивающая цистеин [68].
Первые симптомы заболевания появляются, как правило, в детском и подростковом возрасте (в среднем, в 10 лет), однако описано начало заболевания как на первом году жизни, так и в 63 года. Существенным отличием приступов TRAPS от таковых ПБ является более длительное течение воспалительных атак – около 14 дней, однако приступ может длиться в течение многих недель.
Причиной развития TRAPS является аутосомнодоминантная мутация в гене TNFRSF1A, который кодирует p55 субъединицу рецептора фактора некроза опухоли-α (TNFR1) [69], что и послужило причиной переименования семейной ирландской лихорадки в TRAPS. К настоящему времени выявлено около 100 мутаций, вызывающих TRAPS. Вариант, при котором происходит замена цистеина в аминокислотной последовательности рецептора, отличается наиболее тяжелым течением и высоким риском развития амилоидоза [70]. Распространенность TRAPS в настоящее время точно не установлена, в Германии частота его диагностики составляет 5,6 на 106 детей в год [71].
В настоящее время считается, что при мутации в TNFR1 нарушается расщепление металлопротеазами внеклеточного фрагмента рецептора. В результате происходит постоянная стимуляция через мембранный рецептор и снижается внеклеточный пул растворимого рецептора, обладающего ингибиторным действием [72]. Также при мутации TNFR1 снижается его сродство к фактору некроза опухоли-α (ФНО) [73]. Lobito и соавт. показали, что мутантные рецепторы не образуют олигомеры с рецепторами дикого типа, возможно лишь формирование гомо-олигомеров [74]. Мутации TNFR1 приводят к спонтанной активации МАРК – JNK и p38, что делает эти клетки более восприимчивыми к низким дозам воспалительных стимулов, таких как липополисахариды [75]. Повышение активности МАРК также инициирует высвобождение активных форм кислорода.
В соответствии с установленными механизмами развития TRAPS были предприняты попытки лечения TRAPS блокаторами ФНО, что в большинстве случаев ожидаемо приводило к ремиссии заболевания [76] и доказывало гипотезу о связи этого синдрома с патологией TNFR1. В то же время сетевой характер функционирования цитокинов позволяет эффективно использовать при этом заболевании также ингибиторы ИЛ-1 [77,78].
Патогенез TRAPS связан с несколько иным механизмом воспаления – нарушением фолдинга белков. Однако и в этом случае затрагиваются молекулярные механизмы врожденного иммунитета, при этом патогенез воспаления опять же сводится к активации ключевых провоспалительных цитокинов. периодических наследственных лихорадок позволило по-новому взглянуть на механизмы воспаления и на рубеже 2000-х годов выделить из состава аутоиммунных заболеваний особую этиологическую группу «аутовоспалительных заболеваний», генез которых не связан с аутоагрессией системы адаптивного иммунитета (В-, Тлимфоциты). Эти заболевания являются генетически детерминированными и связаны со спонтанной активностью фагоцитов врожденного иммунитета, характеризуются беспричинными повторяющимися приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов [79,80]. Характерным осложнением большинства аутовоспалительных заболеваний является вторичный АА-амилоидоз, обусловленный сохранением высоких концентраций в крови белка острой фазы воспаления SAA. Перечисленные периодические наследственные лихорадки послужили базовой моделью для отработки нового понятия.
Однако, к настоящему времени показано, что число аутовоспалительных заболеваний существенно больше. Более того аутовоспалительные реакции играют важную роль и в патогенезе таких широко распространенных, ранее считавшихся идиопатическими заболеваний, как подагра, серонегативные спондилоартропатии, воспалительные заболевания кишечника, интерстициальные болезни легких и др. Их объединение стало возможным благодаря пониманию особенностей патогенеза, в котором ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а механизмы специфического иммунитета, как гуморального, связанного с синтезов аутоантител, так и Т-клеточного, не имеют особого значения [80]. Кроме того, аутовоспалительные реакции принимают участие в патогенезе таких классических аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит и системная красная волчанка [80].
Классификация и общие представления о патогенезе аутовоспалительных заболеваний
В настоящее время результаты молекулярно-генетических исследований позволили выделить 36 аутовоспалительных заболеваний, однако их число продолжает расти [81]. Названия этих заболеваний в первую очередь отражают названия генов/белков, мутации которых индуцируют развитие заболевания, однако единые принципы наднозологической классификации окончательно не разработаны и порождают многочисленные дискуссии. Большинство исследователей предлагают выделять ведущий биологический механизм, например, инфламмасомопатии и интерферонопатии, на сходных принципах основана также группировка по основному цитокину, гиперпродукция которого вызывает большинство патологических признаков и воздействие на который способно индуцировать устойчивую ремиссию. Существуют также терапевтические подходы (ингибиторы янус-киназ), воздействующие на ведущие сигнальные механизмы передачи провоспалительного стимула, что обосновывает классификации, описывающие механизмы рецепции этого стимула и принципы регуляции функции этих рецепторов.
В идеальном случае классификация аутовоспалительных заболеваний должна учитывать характер рецепторного распознавания провоцирующих патогенов, задействованные сигнальные пути передачи этого сигнала, ведущие клетки и регуляторы их активности (цитокины, хемокины, простагландины), степень острофазового воспалительного ответа. Это может быть оценено по молекулярным маркерам в очаге воспаления и/или по набору экспрессируемых генов задействованных клеток. Однако в настоящее время такой подход недостаточно разработан и, вероятно, трудно реализуем, так как предполагает громоздкую программу обследования.
Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что при разных аутовоспалительных заболеваниях патологические изменения наблюдаются на разных уровнях: в одних случаях страдает функция рецепции провоспалительных стимулов, в других – передача сигнала, в третьих – мутации непосредственно нарушают эффекторные механизмы реализации провоспалительных стимулов, например, проявляются спонтанной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и т.д.
Так, при синдроме Блау (увеит, сыпь и артрит, вызванные неказеозными эпителиоидными гранулемами, – саркоидоз детей) мутации поражают ген внутриклеточного рецептора NOD2. В этом случае в дендритных клетках нарушается процесс аутофагии (секвестрация белков цитоплазмы с аномальной структурой в фаголизосомы и их последующая деградация), дефектные аутофагосомы цитоплазмы блокируют систему деградации отработавших белков в фагоцитах (неполный фагоцитоз), что сопровождается образованием гранулем [82,83].
Сходный механизм нарушений характерен для интерферонопатий I типа. Так, прототипический вариант этой группы заболеваний синдром Айкарди-Гутиера (врожденная энцефалопатия, напоминающая проявления врожденных вирусных инфекций) характеризуется аномальной активностью внутриклеточных сенсоров MDA-5, предназначенных для распознавания чужеродных (вирусных) двуспиральных РНК. Мутации этих сенсоров приводят к их спонтанной активности под влиянием собственных РНК организма и последующей гиперпродукции интерферонов I типа [84].
Различные инфламмасомопатии являются примером непосредственного вовлечения эффекторного механизма реализации провоспалительного стимула в гиперпродукцию провоспалительных цитокинов. В настоящее время выделяют 8 основных типов инфламмасом, которые, обычно, представляют собой конгломерат трех типов молекул – сенсора, адапторной молекулы и эффекторной молекулы. В качестве эффектора выступают различные типы каспаз, адапторной молекулой во всех случаях является ASC (apoptosis associated speck-like protein – протеин, подобный пятну и ассоциированный с апоптозом). Многообразие инфламмасом определяется различиями сенсорных молекул. Виды инфламмасом, их состав и ассоциация с аутовоспалительными заболеваниями суммированы в табл. 1 [81].
| Инфламмасома | Ассоциированные белки | Аутовоспалительные заболевания |
|---|---|---|
| NLRP1 | ASC, прокаспаза-1, прокаспаза-5 | NLRP1-ассоциированное аутовоспаление с артритом и дискератозом, ладонно-подошвенной карциномой, семейным хроническим кератозом и лихенификацией, роговичным и эпителиальным дискератозом |
| NLRP3 | ASC, прокаспаза-1, каспаза-8, NEK7, кардиолипин | Криопиниропатии, синдром Шницлер |
| Pyrin | ASC, прокаспаза-1, 14-3-3 | ПБ, семейное аутовоспалительное заболевание с нейтрофильным дерматозом |
| NLRC4 | ASC, прокаспаза-1, NAIP | Заболевание, подобное синдрому активации макрофагов, криопиринопатиям |
| NLRP6 | ASC, прокаспаза-1 | Не установлено |
| NLRP7 | ASC, прокаспаза-1 | Семейные гидатидиформные родимые пятна |
| NLRP12 | ASC, прокаспаза-1 | Заболевание, подобное криопиринопатиям |
| AIM2 | ASC, прокаспаза-1 | Системная красная волчанка, псориаз |
Наличие в составе инфламмасом прокаспазы-1 обусловливает гиперпродукцию во всех случаях ИЛ-1 и родственного ему ИЛ-18. С активностью каспазы-1 связывают также реализацию необычного типа клеточной смерти – пироптоза, при котором каспаза-1 индуцирует активацию газдермина-Д. Олигомеры последнего мигрируют в сторону мембраны клетки и формируют в мембране широкие поры диаметром 10-15 нм с последующим набуханием и разрушением клетки.
Гиперпродукция ИЛ-1 и ИЛ-18, несмотря на их родство и сходные эффекты в физиологических условиях, при аутовоспалительных заболеваниях может сопровождаться несколько отличающимися эффектами. Гиперпродукция ИЛ-1 реализует преимущественно симптомокомплекс криопиринопатий, в то время как ИЛ-18 способен индуцировать синдром активации макрофагов. Дефицит рецепторов к ИЛ-36, еще одному интерлейкину из семейства ИЛ-1, проявляется изменениями по типу псориаза. Для интерферонопатий характерно наличие васкулопатий вследствие системной эндотелиальной дисфункции.
Практически все аутовоспалительные заболевания сопровождаются нарушениями в системе внутриклеточного гомеостаза белка, при которых протеасомные механизмы не справляются с возросшим потоком аномальных белков, подлежащих деградации. Однако среди аутовоспалительных заболеваний можно выделить также такие, при которых дисфункция протеасом является ведущим молекулярным нарушением. К ним могут быть отнесены хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и повышением температуры (CANDLE), синдром контрактур суставов, мышечной атрофии, микроцитарной анемии, панникулита (JMP), болезнь Паркинсона и др. Накопление в цитоплазме аномальных белков при этих заболеваниях сопровождается гиперпродукцией интерферонов I типа, оксидативным стрессом с последующей активацией воспаления, в том числе через гиперпродукцию ИЛ-6 [81].
С другой стороны, дисфункция протеасом неминуемо приводит к дисфункции альтернативного механизма поддержания белкового гомеостаза – аутофагии. Деградации способом аутофагии подвергаются также инфламмасомы, аномальные внутриклеточные и мембранные рецепторы. Например, мутантные рецепторы к ФНО, не подвергаясь шеддингу (смыванию) после взаимодействия с лигандом, задерживаются на мембранах эндоплазматического ретикулума и способны индуцировать лиганд-независимый активирующий сигнал, запускающий оксидативный стресс. Это стимулирует образование инфламмасом, чем, видимо, и объясняется эффективность ингибиторов ИЛ-1 при TRAPS. Суммация процессов нарушенного гомеостаза белков приводит к превышению потенциала аутофагии и становится мощным фактором воспалительной стимуляции, в частности запускает гиперпродукцию ИЛ-23 и, следовательно, ИЛ-17 [81].
Нарушение процесса аутофагии приобретает особое значение при так называемых полигенных аутовоспалительных заболеваниях, в частности анкилозирующем спондилоартрите. Процессинг антигенов первого класса главного комплекса гистосовместимости (HLA-I) непосредственно связан с использованием аппарата протеасом и аутофагии, поэтому любые нарушения этих процессов приводят к аномальному функционированию HLA-I, особенно при носительстве таких патогенных аллелей, как HLA-B27. Повышенное сродство такого аллельного белка к интерферону-γ является фактором мощной воспалительной стимуляции и причиной внутриклеточного стресса при деградации этого комплекса методом аутофагии.
Таким образом, нарушение процессов протеасомной деградации и аутофагии становится центральным моментом, объединяющим все аутовоспалительные заболевания в единую группу воспаления и амилоидогенеза.
| Аутовоспалительныее заболевания | Ген | Преимущественно вовлеченный цитокин |
|---|---|---|
| Вызванные гиперпродукцией ИЛ-1 | ИЛ-1 | |
| Криопиринопатии | NLRP3 (1q44) | |
| ПБ | MEFV (16p13.3) | |
| Семейное аутовоспаление с нейтрофильным дерматозом | MEFV (16p13.3) | |
| TRAPS | MVK (12q24.11) | |
| Синдром Маджида | LPIN2 (18p11.31) | |
| DIRA | IL1RN (2q13) | |
| Опосредованные интерфероном | Интерферон I типа | |
| SAVI | TMEM173 (5q31.2) | |
| AGS7 | IFIH (2q24.2) | |
| AGS1 | TREX1 (3p21.31) | |
| AGS2 | RNASEH2B (13q14.3) | |
| AGS3 | RNASEH2C (11q13.1) | |
| AGS4 | RNASEH2A (19p13.2) | |
| AGS5 | SAMHD1 (20q11.23) | |
| AGS6 | ADAR (1q21.3) | |
| CANDLE | PSMB8 (6p21.32) | |
| SPENCD | ACP5 (19p13.2) | |
| Дефицит USP18 | USP18 (22q11.21) | |
| Вызванные дисрегуляцией NFκ B в кератиноцитах | ИЛ-17/ИЛ-23/ИЛ-36 | |
| CAMPS | CARD14 (17q25.3) | |
| AMPS | AP1S3 (2q36.1) | |
| DITRA | IL36RN (2q13) | |
| Вызванные дисрегуляцией NFκ B и вовлечением интерферонового сигнального пути | ФНО, но также ИЛ-1 (HA20) и интерферон | |
| ORAS | OTULIN (5p15.2) | (NDAS, ORAS) |
| NDAS | IKBKG (Xq28) | |
| HA20 | TNFAIP3 (6q23.3) | |
| Вызванные дисрегуляцией NFκ B и гранулематозом | ||
| Синдром Блау | NOD2/CARD15 (16q12.1) | |
| LACC1 | LACC1 (13q14.11) | |
| Вызванные системной активацией макрофагов (± повышение ИЛ-18) | ||
| NLRC4-MAS | NLRC4 (2p22.3) | |
| XLP2-MAS | XIAP (Xq25) | |
| Нарушенная цитотоксичность | ||
| Без альбинизма | ||
| FHL2 | PRF1 (10q22.1) | |
| FHL3 | UNC13D (17q25.1) | |
| FHL4 | STX11 (6q24.2) | |
| FHL5 | STXBP2 (19p13.2) | |
| С альбинизмом | ||
| CHS | LYST (1q42.3) | |
| GS2 | RAB27A (15q21.3) | |
| Вызванные ферментопатией в клетках врожденного и адапативного иммунитета | ||
| PLAID | PLCG2 (16q23.3) | |
| APLAID | PLCG2 (16q23.3) | |
| Херувизм | SH3BP2 (4p16.3) | |
| Неклассифицируемые С аккумуляцией внутриклеточного стресса | ||
| PAPA | PSTPIP1 (15q24.3) | Дефицит ИЛ-10 |
| PAPA | WDR1 (4p16.1) | |
| DADA2 | ADA2 (22q11.1) | |
| IBD28 | IL10RA (11q23.3) | |
| IBD25 | IL10RB (21q22.11) | |
| IBD с дефицитом ИЛ-10 | IL10 (1q32.1) | |
| NISBD | ADAM17 (2p25.1) |
Наиболее широко распространенная в настоящее время классификация аутовоспалительных заболеваний предполагает выделение 8 групп, представленных в табл. 2. Согласно этой классификации, выделяют заболевания, сопровождающиеся гиперпродукцией ИЛ-1, интерферонопатии, заболевания с нарушением регуляторной функции NF-κB в кератиноцитах или в сочетании с интерферонопатией или гранулематозом, заболевания с синдромом активации макрофагов, ферментопатии в клетках врожденного и адаптивного иммунитета, наконец, неклассифицируемые аутовоспалительные заболевания [81].
Лечение аутовоспалительных заболеваний.
Наиболее отработаны подходы к лечению аутовоспалительных заболеваний, ассоциированных с гиперпродукцией ИЛ-1. В двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании полный ответ на одну инъекцию канакинумаба, человеческих моноклональных IgG1 антитела к ИЛ-1β, был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов с криопиринопатиями [85]. Во время двойной слепой 24-недельной части исследования ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, продолжавших подкожные инъекции канакинумаба в дозе 150 мг каждые 8 недель, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо наблюдались обострения заболевания (p