Базофильные массы в молочной железе что это
Фиброзно-кистозная мастопатия – болезнь цивилизации
Значительные изменения условий и стиля жизни женщины, появившиеся в последние 100 лет, привели к массовому распространению таких патологий как мастопатия и рак молочной железы.
Врачи нередко при обращении к ним женщин с жалобами на боли, нагрубание молочных желез ставят диагноз мастопатии. Но далеко не всякий дискомфорт молочных желез является мастопатией.
Для обоснованной постановки данного диагноза женщина должна пройти всестороннее обследование:
Диагноз мастопатии ставят при обнаружении комплекса следующих патологических проявлений.
Классификация мастопатии
Предложено несколько классификаций мастопатии. В практике наиболее часто пользуются клинической классификацией, которая делит мастопатию на 3 формы.
1. Масталгия (мазоплазия, мастодиния). При этой форме преобладающим являются выраженные боли в молочных железах, которые требуют назначения обезболивающих препаратов.
2. Диффузная мастопатия. При этом в тканях молочных желез выявляются диффузные уплотнения и кисты. В свою очередь, диффузная мастопатия делится на 2 подтипа:
а) диффузная фиброзная мастопатия, преобладают фиброзные (соединительнотканные) участки уплотнений;
б) диффузная фиброзно-кистозная мастопатия, на фоне фиброзных уплотнений выявляются кисты.
3. Локализованная мастопатия (локализованный фиброаденоматоз).
При этом в каком-либо квадранте молочной железы выявляется четко отграниченный участок. Данную форму выделяют специально, так как при выявлении отграниченного узла в молочной железе необходимо исключить наличие рака. Поэтому при локализованном фиброаденоматозе обязательно проводят маммографию и исследование клеток или тканей из узла. Иногда природу узла в молочной железе можно выявить только во время операции. В таком случае женщине предлагают операцию, под наркозом проводят секторальную резекцию молочной железы с подозрительным участком, и направляют удаленную ткань на срочное гистологическое исследование.
Лечение мастопатии
Диффузная мастопатия лечится консервативным путем. При мастопатии рекомендуется ограничение в пище животных жиров, молочно-растительная диета, увеличение потребления овощей и фруктов, сои и других бобовых, пищевых волокон с отрубями злаковых; оптимизация веса тела; нормализация режима сна и бодрствования; увеличение двигательной активности и лечебная физкультура. Применяют в лечении мастопатии санаторно-курортное лечение, минеральные воды, физиотерапию, аутотренинг, психотерапию.
Применяемые лекарственные препараты можно разделить на 2 группы:
1. Гормональные средства: препараты на основе женских половых гормонов
2. Негормональные средства: витамины, адаптогены, мочегонные, успокаивающие, улучшающие работу печени, препараты калия, ферменты, обезболивающие, препараты йода. В лечении мастопатии используются фитотерапия и препараты на основе природных биологически активных веществ, биологически активные добавки к пище.
При сопутствующей патологии, вызывающей мастопатию, необходимо дополнительное лечение выявленных заболеваний: лечение гинекологических болезней, лечение заболеваний щитовидной железы, регулирование и стабилизация обменных процессов, лечение заболеваний печени и желчного пузыря, устранение венозного застоя в малом тазу, ликвидация синдрома дисбактериоза толстого кишечника и запоров.
Хирургическое лечение при мастопатии проводится лишь в нескольких случаях.
При наличии крупной кисты с жидким содержимым проводят пункцию кисты, отсасывают содержимое. Иногда для того, чтобы стенки кисты спались, внутрь нее вводят склерозирующие вещества. Подобные операции выполняются, как правило, в амбулаторных условиях. При локализованном фиброаденоматозе, как уже говорилось выше, нередко женщину приходится госпитализировать и с диагностической целью проводить секторальную резекцию молочной железы. При фиброаденоме молочной железы иногда в стационарных условиях проводят оперативное лечение: вылущивание опухоли молочной железы, секторальная резекция молочной железы. В большинстве случаев фиброаденому не удаляют, а проводят за ней динамическое наблюдение.
Занимайтесь самообследованием, запомните: положительный результат возможен лишь при очень аккуратном, последовательном и длительном лечении по схеме, рекомендованной врачом.
Базофильные массы в молочной железе что это
Воспалительные поражения молочной железы редко бывают объектом цитологического исследования, лишь небольшая часть из них имеет инфекционную этиологию.
Острый мастит почти всегда является осложнением, связанным с лактацией и кормлением ребенка грудью. Этиологическим агентом мастита обычно бывает стафилококк или стрептококк, который проникает в молочную железу через трещины в соске, фактором, способствующим развитию заболевания, является застой молока. Клиническая картина характеризуется покраснением, уплотнением, болезненностью участка железы. Гистологически отмечается диффузная, преимущественно нейтрофильная инфильтрация участка молочной железы, иногда с разрушением структур протока, дольки и окружающей стромы.
Обычно диагноз устанавливается клинически и лечение проводится без цитологического исследования. Иногда абсцесс вскрывают, чтобы обеспечить дренаж полости.
Хронический мастит чаще является гранулематозным поражением вторичного характера, связанным с системным заболеванием, таким, как туберкулез или саркоидоз, может быть следствием абсцесса молочной железы (рис. 11).
Микобактерии туберкулеза могут проникать в железу через млечные протоки, а также по лимфатическим путям (из лимфатических узлов корня легкого, средостения, подмышечных лимфатических узлов), гематогенным путем (при остром милиарном туберкулезе). Обычно наблюдается узловатая, свищевая или язвенная форма туберкулеза.
Эктазия протоков обычно возникает у женщин в постменопаузе. Клиническая картина может симулировать рак. Гистологически поражение проявляется расширением крупных протоков в субареолярной области. Отмечается перидуктальный фиброз и инфильтрация пораженного участка элементами хронического воспаления. В просвете протоков имеются аморфные массы.
В цитологических препаратах, полученных при пункции, обнаруживают бесструктурное вещество, капли жира, макрофаги, могут встречаться нейтрофильные гранулоциты, фибробласты.
Возникновение липогранулемы может быть связано с разрывом протока при эктазии протока или кисты при фиброзно-кистозной болезни. В этом случае поражение может располагаться в глубоких отделах молочной железы.
Причиной развития липогранулемы также может быть травма, бытовая или вследствие операционного вмешательства; в последнем случае липогранулема чаще располагается поверхностно. Клинически липогранулема обычно проявляется как плотное образование в молочной железе, иногда симулирующее рак.
Дифференциальный диагноз проводится с туберкулезным маститом. Гигантские ксантомные клетки могут напоминать клетки рака. В этом случае правильной дифференциальной диагностике помогает внимательный просмотр клеток на большом увеличении: для одноядерных и многоядерных ксантомных клеток характерны округло-овальные ядра одинаковых размеров, мелкоячеистая структура цитоплазмы.
Фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ)
Собирательное понятие фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) (мастопатия) включает до 30 различных названий этой болезни: доброкачественная дисплазия, дисгормональная гиперплазия, дисгормональная дисплазия, кистозная мастопатия, кистозная болезнь, кистозный фиброаденоматоз, хронический кистозный мастит, болезнь Реклю, болезнь Шиммельбуша, кистозный склероз и т. д.
Согласно Международной статистической классификации болезней 1995 г., в группу «доброкачественных дисплазий» молочной железы входят: киста, диффузная кистозная мастопатия, фиброаденоз, фибросклероз, эктазия протоков и неуточненные доброкачественные дисплазий. Более целесообразным для описания этой группы поражений считается термин ФКБ, который чаще всего используется в литературе в связи с тем, что термином дисплазия в настоящее время обычно обозначают внутриэпителиальные неоплазии (предраковые процессы). Термин ФКБ (мастопатия) иногда объединяет также такие, по сути, весьма различные патологические состояния, как аденоз, аденоматоз, интраканаликулярная папиллома, атипическая гиперплазия и прочие варианты узловой гиперплазии.
Гистологические особенности: микроскопические изменения при фиброзно-кистозной болезни включают кистозное расширение протоков, апокриновую метаплазию протокового эпителия, внутридолевой и внутридольковый фиброз, аденоз (увеличение ацинарных структур с пролиферацией концевых отделов желез) и внутрипротоковую пролиферацию эпителия различной степени выраженности (рис. 14, 15).
Кисты молочной железы могут быть единичными и множественными, одно- и многокамерными. Кисты выстланы уплощенным или кубическим и цилиндрическим эпителием, часто с апокринной метаплазией, иногда с мелкими папиллярными разрастаниями. Кисты обычно представляют собой четко очерченные округлые образования, однако их не всегда удается четко отличить от других состояний: фибромы, липомы, папилломы, гемангиомы, аденомы, абсцесса, метастаза, а иногда и от первичной злокачественной опухоли молочной железы. Таким образом, аспирационная пункция четко ограниченных узлов является необходимой процедурой.
Гистологические особенности: крупные кисты обычно выстланы однослойным уплощенным эпителием, однако иногда эпителиальная выстилка отсутствует. В этих случаях стенки кисты бывают представлены соединительной тканью.
В связи с тем, что хирургического вмешательства по возможности стараются избегать, при клинической картине кисты пункция является методом выбора, который при крупных кистах является не только диагностической, но в большинстве наблюдений и лечебной процедурой. Рецидивы кист после правильно выполненной пункции встречаются редко. Рак в кисте также встречается редко (0,05-0,5% наблюдений), однако в связи с тем, что такая возможность существует, цитологическое исследование содержимого кисты следует проводить обязательно.
Жидкость обычно бывает прозрачной, соломенно-желтого цвета; в этом случае цитологическое исследование, как правило, лишь подтверждает доброкачественный характер кисты. Опасения в ее доброкачественном характере могут быть при наличии мутной, кровянистой или коричневой жидкости, при этом нужно особенно тщательно изучить клеточный состав препаратов.
Как правило, клеточный состав мазков из материала кисты бывает скудным: единичные «пенистые клетки» и небольшое число элементов выстилки кисты. Это или уплощенные, или апокринные клетки. Элементы выстилки кисты, как правило, располагаются пластами, и клетки имеют разные размеры.
При фиброзно-кистозной болезни могут быть изменения, представляющие сложности для дифференциальной диагностики с фиброаденомой, структуры с пальцевидными выростами, «окошки» и прочие (рис. 26) (см. также ниже «Фиброаденома молочной железы). Поэтому заключение о фиброзно-кистозной болезни обычно дается в предположительной форме («Гиперплазия эпителия молочной железы, возможно ФКБ»).
Также при фиброзно-кистозной болезни может отмечаться атипия клеток, вызывающая сомнения в доброкачественном характере поражения (рис. 27; окрашивание по Паппенгейму).
Выделения из соска при ФКБ
Встречаются достаточно часто. Могут быть бесцветными, но, как правило, имеют беловатый, желтоватый или зеленоватый оттенок. В цитологических мазках обнаруживают чешуйки плоского эпителия, гомогенные или бесструктурные массы, могут встречаться капли жира, лейкоциты, клетки типа молозивных телец, эритроциты, эпителий. При галакторее клеточный состав напоминает состав молозива или молока: на фоне гомогенного бесструктурного вещества присутствуют обильные капли жира, различное число клеток типа молозивных телец и группы из клеток эпителия протоков, иногда в виде рыхлых сосочкоподобных структур (рис. 29).
Различают периканаликулярную, интраканаликулярную и смешанную фиброаденому.
Периканаликулярная фиброаденома характеризуется пролиферацией стромальных клеток вокруг протоков.
При интраканаликулярной фиброаденоме пролиферирующие стромальные клетки сдавливают протоки с образованием щелевидных структур. Стромальный компонент бывает особенно выражен в опухоли у молодых женщин и девушек, часто со значительной пролиферацией клеток соединительной ткани в сочетании с миксоматозом (ослизнением), а также гиалинозом и отложением кальцинатов. Эпителиальный компонент демонстрирует различную степень пролиферации, встречаются очаги апокриновой и плоскоклеточной метаплазии, а также отмечается довольно выраженная пролиферация миоэпителия.
Ювенильная (гигантская) фиброаденома характеризуется выраженной, чаще периканаликулярной и иногда периинтраканаликулярной пролиферацией стромальных элементов и эпителиальной гиперплазией.
Злокачественная листовидная опухоль характеризуется выраженной клеточностью стромального компонента с образованием пучковых структур, полиморфизмом и гиперхромией клеточных элементов, очагами выраженной митотической активности. Как правило, образуются структуры фибросаркомы, но могут быть и липосаркома, остеохондросаркома и рабдомиосаркома.
Пограничная листовидная опухоль диагностируется выраженной пролиферацией стромального компонента, но отсутствие выраженной митотической активности, полиморфизма и гиперхромии ядер не позволяет трактовать имеющиеся изменения как саркому.
Гомогенное бесструктурное вещество ярко-малинового цвета с заключенными в нем фиброцитами является достаточно четким критерием фиброаденомы; особенно часто оно обнаруживается при интраканаликулярной фиброаденоме и листовидной опухоли (рис. 35), при периканаликулярной фиброаденоме такая субстанция встречается редко (рис. 36).
Если есть атипия клеток, то необходимо отметить ее наличие.
Часто при первичном обращении к врачу обнаруживается опухоль значительных размеров (до 100 мм и более), однако при выявлении опухоли на ранних стадиях ее развития она может быть и небольшой. При пальпации опухоль обычно менее плотная и менее подвижная, чем обычная фиброаденома. Дифференциальный диагноз между листовидной опухолью и гигантской фиброаденомой можно провести только при гистологическом исследовании.
Если стромальный компонент выражен значительно и помимо клочков малинового цвета присутствует большое число разрозненно лежащих стромальных клеток (типа фиброцитов) без выраженных признаков атипии и мы не можем исключить пограничную опухоль, следует дать заключение: «Найденные изменения соответствуют (или «более всего соответствуют») листовидной опухоли».
Однако иногда розовато-малиновая субстанция и просветления в виде «окон» встречаются и при ФКБ, и при сочетании ФКБ с фиброаденомой (рис. 38-40).
При фиброаденоме нередко отмечается атипия эпителиальных клеток (рис. 41, 42).
Сложности дифференциальной диагностики доброкачественного и злокачественного поражений могут встречаться при сочетании ФКБ и фиброаденомы при склерозирующем аденозе.
Рыхло расположенные стромальные элементы при фиброаденоме также могут симулировать рак (рис. 43).
Чаще развивается у женщин в пременопаузе или в менопаузе.
Внутрипротоковая папиллома сопровождается образованием сосочковых структур в просвете протока, представленных эпителиальными и миоэпителиальными клетками, выстилающими фиброваскулярную «ножку» (рис. 44).
Внутрипротоковые папилломы разделяются на центральные с поражением крупных протоков и периферические, возникающие в протоково-дольковой единице, как правило, множественные.
В папилломе могут быть очаги воспаления, некроза, апокриновой, плоскоклеточной, жировой, муцинозной, костной и хрящевой метаплазии. Степень пролиферации эпителиального компонента различна, поэтому иногда трудно дифференцировать внутрипротоковую папиллому и внутрипротоковый папиллярный рак. В этом помогает оценка цитологических признаков клеточной анаплазии.
При наличии всех трех признаков или первых двух принято устанавливать уверенное цитологическое заключение о внутрипротоковой папилломе (рис. 45, 46). Обычно оно совпадает с гистологическим диагнозом, однако в единичных наблюдениях при гистологическом исследовании резецированного участка молочной железы при подобной цитологической картине обнаруживают фиброзно-кистозную болезнь с сосочковыми разрастаниями эпителия протоков. Возможна также противоположная ситуация, когда в цитологических препаратах обнаруживаются лишь клетки типа молозивных телец и бесструктурное вещество, а гистологически выявляется внутрипротоковая папиллома.
Таким образом, как при наличии, так и при отсутствии классических цитологических критериев внутрипротоковой папилломы для подтверждения диагноза необходимы другие методы исследования, например дуктография.
Сосочкоподобные структуры из эпителиальных клеток могут встречаться и в пунктатах из молочной железы (рис. 47).
Дифференциально-диагностические критерии доброкачественных поражений молочной железы
Направление
Гинекология
Власов Роман Сергеевич
Гладкова Ольга Викторовна
Новоселова Анна Александровна
Молочные железы. Мастопатия. Масталгия. Прогнозирование РМЖ
Распространённость неонкологических заболеваний молочных желёз (НЗМЖ) в наше время беспрецедентно высока. Даже в самой «защищённой» когорте, у женщин с большим количеством родов и длительным стажем кормления грудью, эти доброкачественные болезни обнаруживают у каждой пятой пациентки. В общей популяции мастопатия может быть обнаружена у 60–80% женщин, причём пациентки репродуктивного возраста с гинекологическими заболеваниями в анамнезе обеспечивают 90% маммологического потока.
Боль и другие симптомы мастопатии нарушают качество жизни пациенток, однако не менее важно другое — само наличие заболевания повышает риск рака молочной железы в десятки раз. Несмотря на это, лечению доброкачественных заболеваний молочных желёз уделяют незаслуженно мало внимания в современной медицине, особенно со стороны акушеров-гинекологов, ответственных в нашей стране за диагностику и лечение этой группы болезней. Зачастую симптомы мастопатии ошибочно приравнивают к норме именно вследствие их чрезвычайной распространённости. Настало время принципиально менять врачебные подходы к этой слишком частой проблеме.
К сожалению, распространено однобокое представление о том, что предменструальное чувство распирания и нагрубания груди можно считать благоприятным свидетельством двухфазности менструального цикла. Однако неприятные ощущения в молочных железах, как правило, свидетельствуют о патологическом процессе: очевидно, что здоровый орган не должен болеть, и правоту общемедицинской логики подтверждают доказательные данные — связь некоторых вариантов мастопатии с повышением в десятки раз вероятности рака молочной железы не вызывает сомнений.
В ближайшие годы предстоит изменить представление профессиональной общественности о мастопатии: это заболевание нельзя считать «безопасной неприятностью», а возможности современной диагностики и патогенетически обоснованной терапии позволяют не только восстановить качество жизни, но и уберечь пациентку от рака молочной железы.
Терминологические аспекты и классификации
Среди большого разнообразия синонимов термина «мастопатия» наиболее часто используют такие, как «фиброзно-кистозная болезнь», «доброкачественные дисплазии молочных желёз», однако наиболее обобщённым считают термин «нераковые заболевания молочных желёз».
В качестве отдельной нозологической единицы мастопатия впервые была описана хирургом и анатомом сэром Эстли П. Купером (sir Astley P. Cooper)6 в 1829 году — почти 200 лет назад, однако взгляды на этиологию и патогенез этого заболевания и по сей день весьма противоречивы1. По определению ВОЗ (1984), «. мастопатия — фиброзно-кистозная болезнь с нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов, разнообразными пролиферативными и регрессивными изменениями в тканях молочной железы». В критериях МКБ-10 термин «мастопатия» обозначает группу дисгормональных доброкачественных дисплазий молочных желёз с гиперплазией ткани, а в группу доброкачественных дисплазий молочных желёз, кодируемых индексом N60, включены диффузная кистозная мастопатия, фиброаденоз, фибросклероз, солитарная киста, эктазия протоков и неуточнённые доброкачественные дисплазии.
Клинически выделяют две формы мастопатии: узловую (чаще у пациенток 30– 50 лет) и диффузную. Узловые образования в молочных железах могут быть одиночными и множественными, в одной или в обеих железах, изолированными или даже на фоне диффузной мастопатии. Мастопатии обычно подвержены женщины репродуктивного возраста. Пик заболеваемости приходится на возраст 30–45 лет.
[ Наиболее неблагоприятны в прогностическом плане атипическая протоковая или дольковая пролиферация; в этих случаях необходима микроскопическая дифференциальная диагностика с неинфильтративным раком соответствующей локализации. ]
Кроме того, по итогам биопсии устанавливают диагноз в соответствии с гистологической классификацией опухолей молочной железы (ВОЗ, 1995). Морфологически различают непролиферативную и пролиферативную формы доброкачественной дисплазии. При непролиферативной форме основные изменения происходят в связочном аппарате и соединительнотканном каркасе молочной железы. Пролиферативный процесс связан с увеличением массы железистой ткани, возникновением участков аденоза, расширением и разветвлением протоков молочной железы. Наиболее часто в практике наблюдают непролиферативную форму НЗМЖ. Второй по частоте вариант, пролиферативную форму, регистрируют, по различным оценкам, у 6–25% больных.
С клинической точки зрения чрезвычайно важно, что опасность возникновения рака молочной железы у женщин с мастопатией зависит от характера пролиферативного процесса. К собственно предраку относят пролиферативные формы мастопатии с гиперпластическим разрастанием эпителия и дисплазией. Наиболее неблагоприятны в прогностическом плане атипическая протоковая или дольковая пролиферация; в этих случаях необходима микроскопическая дифференциальная диагностика соответственно с протоковым или дольковым неинфильтративным раком.
От простого: факторы риска мастопатии.
Оценка роли того или иного фактора в возникновении НЗМЖ затруднена, поскольку зависит от множества причин, связанных как с образом жизни, так и с состоянием здоровья пациентки. Согласно недавним исследованиям, на которые опираются клинические рекомендации по диагностике и лечению НЗМЖ 2015 года, к причинам, предрасполагающим к мастопатии у женщин, относят следующие:
Перечисленные состояния характеризуются гормональным дисбалансом и дефицитом прогестерона; в тканях молочных желёз при этом происходят отёк и гипертрофия внутридольковой соединительной ткани, а пролиферация протокового эпителия обусловливает обтурацию протоков и образование кист. Относительный гиперэстрогенизм вследствие недостаточности лютеиновой фазы цикла у 97,8% женщин репродуктивного возраста обусловливает развитие дисгормональных дисплазий молочных желёз. При дисфункциональных маточных кровотечениях мастопатию диагностируют в 56,7% наблюдений, при вторичной аменорее — у 43,6% пациенток.
Почему возникает мастопатия?
Многочисленные исследования подтверждают теорию о генетической детерминированности НЗМЖ, хотя изучение этиологии и патогенеза мастопатии серьёзно затруднено — слишком уж многофакторно управление физиологическими и патологическими процессами железы. Взаимодействие гормонов, метаболических и генетических факторов обеспечивает развитие органа и циклические преобразования тканей в овариально-менструальном цикле.
В молочной железе вообще трудно дифференцировать физиологические и патологические изменения, поскольку нормальное строение органа может варьировать не только у разных женщин, но и у одной и той же пациентки в зависимости от возраста, состояния репродуктивной системы и периода менструального цикла. Например, до сих пор не удаётся выяснить, когда риск НЗМЖ выше — при овуляторных или при ановуляторных циклах.
Тем не менее сегодня тесная системная и функциональная взаимосвязь между молочными железами и женскими половыми органами уже несомненна, и результаты многочисленных исследований доказывают, что патологические изменения в молочных железах обычно возникают на фоне гинекологических заболеваний: в клинической практике почти 85% пациенток, страдающих НЗМЖ, имеют в анамнезе ещё и гинекологические болезни.
Именно при формировании групп риска заболеваний молочных желёз необходимо учитывать состояние репродуктивной системы в целом и наличие гормонального дисбаланса половых стероидов в частности. Часто мастопатию сопровождают гиперпластические процессы половых органов — миома матки, генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия, опухоли и опухолевидные образования яичников.
Вывод очевиден: успешное решение медицинских проблем молочных желёз невозможно без рассмотрения их как части репродуктивной системы и без междисциплинарного взаимодействия гинекологов, маммологов, хирургов, онкологов. Данные, касающиеся патогномоничного соотношения стероидных гормонов в крови женщин с мастопатией, также несколько противоречивы. И тем не менее кое-что известно с высокой достоверностью: заболевание возникает лишь у менструирующих девочек и женщин репродуктивного возраста; клинические признаки мастопатии могут исчезать в постменопаузе. Все перечисленные факты объяснимы с позиций эстрогенной зависимости мастопатии: например, период становления менструальной функции зачастую сопровождается дефицитом прогестерона вследствие ановуляции или недостаточности жёлтого тела, что приводит к длительному относительному гиперэстрогенизму. Это предрасполагает к физиологической пролиферации эпителия, росту протоков и развитию альвеолярного аппарата в молочных железах, одновременно повышая вероятность фиброзно-кистозной мастопатии. Таким образом, девочки с нарушениями менструального цикла составляют группу риска раннего возникновения заболеваний молочных желёз.
В целом исследователям удалось «уличить» в различных влияниях на риск НЗМЖ эстрадиол, прогестерон, пролактин, некоторые факторы роста. В наши дни эстрадиол признан основным митогенным фактором для тканей молочной железы. Известно, что овариэктомия обеспечивает регресс железистых структур молочной железы, а последующее назначение эстрогенов вновь вызывает рост млечных протоков.
Сведения, касающиеся влияния прогестерона, далеко не столь однозначны, хотя его дефицит, например во вторую фазу цикла, «развязывает руки» эстрогенам — формируется относительный гиперэстрогенизм, доказанно связанный с НЗМЖ.
Пролактин способен воздействовать на процессы пролиферации, апоптоза, дифференцировки, а также способствовать «подвижности» клеток в ходе маммогенеза. Так, под влиянием этого гормона прохождение клеточного цикла ускоряется, а выполнение алгоритма программированной клеточной гибели (апоптоза), наоборот, замедляется. Кроме того, пролактин способен модулировать васкуляризацию молочной железы, стимулировать в ней рост капилляров.
Основной источник синтеза пролактина — гипофиз, однако в эпителии молочной железы человека возможен локальный синтез гормона, обусловливающий ауто- или паракринное воздействие на клетки молочной железы.
По мере накопления новых данных учёные выстраивают и опровергают всё новые теории патофизиологии мастопатии: абсолютный или относительный гиперэстрогенизм, недостаточность лютеиновой фазы цикла (дефицит прогестерона), гиперпролактинемия, индивидуальная гиперрецептивность тканей молочных желёз к эстрогенам. И тем не менее до настоящего времени нет гипотезы, которая бы объединила все имеющиеся данные и предложила бы полностью удовлетворительное объяснение того, почему женщины страдают мастопатией и циклической масталгией.
Здоровый орган не болеет.
Клинические проявления НЗМЖ довольно неспецифичны; более того, нет полного соответствия между выраженностью симптомов и степенью морфологических изменений органа. Так, даже пролиферативные формы мастопатии могут быть мало- или бессимптомными. Чаще всего пациентки с мастопатией предъявляют жалобы на боль в области молочных желёз (масталгию), пальпируемые образования, выделения из соска.
Масталгия (мастодиния) — одна из наиболее частых жалоб. Боль в молочных железах на протяжении репродуктивного периода жизни испытывают каждые две из трёх женщин в популяции. Боль может возникать как перед менструацией — циклическая масталгия (у 75% пациенток с мастопатией), так и быть постоянной — ациклическая масталгия. В 60% наблюдений при циклической масталгии после лечения бывают рецидивы. Ациклическая масталгия плохо поддаётся терапии, но спонтанно исчезает у 50% пациенток. Важно учесть, что незначительные болезненные ощущения нередко сопровождают рост молочных желёз в пубертатный период. В этом случае каких-либо изменений со стороны органа обычно не находят, изредка регистрируя некоторую отёчность. Нормализация менструального цикла чаще всего сопровождается спонтанным исчезновением масталгии.
Истинная масталгия. Исследователи предполагают, что мастодиния при НЗМЖ обусловлена раздражением чувствительных нервов вследствие отёка, фиброза соединительной ткани, а также давления кист и расширения млечных протоков. Наиболее часто эти изменения регистрируют за неделю до менструации (на пике эстрогеновых влияний), затем выраженность симптомов ослабевает с её началом. Немаловажно, что боль может быть вызвана влиянием эстрогенного компонента комбинированного контрацептива или менопаузальной гормональной терапии.
Что в сфере ответственности акушера-гинеколога
Обследование пациентки проходит по обычной схеме, однако требует от акушера-гинеколога особой тщательности и, что очень важно, онкологической настороженности. Для постановки точного диагноза с указанием конкретного варианта НЗМЖ необходимо оценить жалобы пациентки, собрать анамнез (наследственность, становление менструальной функции, акушерские и гинекологические сведения, продолжительность лактации и т.д.). Физикальное обследование включает осмотр и пальпацию молочных желёз, регионарных лимфоузлов (подключичных, надключичных, подмышечных). При жалобах на локальную боль в груди необходима рентгенологическая визуализация тканей органа. Врач направляет пациентку на УЗИ молочных желез иил маммографию. Методом выбора при этом принято считать рентгеновскую маммографию, однако у женщин моложе 30– 35 лет предпочтительно УЗИ молочных желёз. Из инструментальных методик наиболее ценны результаты лучевой диагностики (эхография и/или рентгеновская маммография). Согласно российской нормативной базе, каждую женщину старше 35 лет (приказ №572н от 12.11.2012 года) или 40 лет (приказ №154 от 15.03.2006 года) необходимо направлять на рентгеновскую маммографию 1 раз в 2 года. При выявлении изменений объёмного характера женщину направляют в окружное маммологическое учреждение (онкодиспансер) для уточняющей диагностики (приказ №572н). По показаниям выполняют пункционную биопсию с цитологическим или гистологическим исследованием полученного материала. Наблюдение и лечение женщины с НЗМЖ осуществляет акушер-гинеколог по территориальному принципу (приказ №572н).
Пальпация молочных желёз как обязательный пропедевтический навык* должна быть в диагностическом арсенале каждого врача, однако в целом чрезвычайно важно понимать — чувствительность этой методики очень невысока, поскольку минимальный размер пальпаторно выявляемых образований составляет 1 см.
* Подробная методика пальпаторного обследования молочных желёз показана в видеоролике: www.praesens.ru/1050.
[ Если врач пальпаторно обнаружил в молочной железе опухоль, то при её злокачественности, скорее всего, это будет рак III или даже IV стадии, поскольку минимальный размер пальпаторно выявляемых образований составляет 1 см. ]
И если врач пальпаторно обнаружил в молочной железе опухоль, то при её злокачественности, скорее всего, это будет рак III или даже IV стадии.
Главная цель первичных диагностических мероприятий — определить, идёт речь о диффузном процессе или об узловом. При обнаружении узлового очага пациентку следует направить к рентгеномаммологу, который выполнит толстоигольную биопсию с цитологическим и гистологическим исследованием пунктата, с учётом результатов направит к маммологу-онкологу, который запланирует адекватное лечение, в том числе и хирургическое. При выявлении атипических и пролиферативных изменений необходимо удаление всего патологического очага. Наиболее целесообразны методики стационарзамещающих технологий в виде вакуумной биопсии или секторальной резекции, лампэктомии, криолампэктомии. При диффузном процессе, вести который, согласно п показаны исследование гормонального статуса женщины, дальнейшее консервативное лечение и мониторинг. Дополнительные сведения собирают, организовав консультацию пациентки, при необходимости — у эндокринолога, гастроэнтеролога и других специалистов (по показаниям).
При обнаружении галактореи (у пациентки вне беременности и лактации при аккуратном сжатии двумя пальцами области ареолы из протоков выступает или истекает белая или желтоватая жидкость) необходимо определить концентрацию пролактина и тиреотропного гормона11, а также взять отпечаток-мазок отделяемого для цитологического исследования.
Ключевой этап диагностического алгоритма у пациенток с выделениями из соска — исключение их нефизиологического генеза. Патологическими считают выделения из соска, возникающие спонтанно, окрашенные кровью, односторонние, связанные с опухолевой массой молочной железы. Пациенток с патологическими выделениями из соска следует направить к рентгеномаммологу для выполнения дуктографии (искусственного контрастирования сецернирующих млечных протоков) для установления причины изменений внутри протока, при выявлении внутрипротоковых нарушений — к хирургу или онкомаммологу.
Диагностический алгоритм для обнаружения доброкачественной дисплазии молочной железы (ДДМЖ) у девочек предусматривает учёт данных осмотра, пальпации и УЗИ молочных желёз; также показано УЗИ матки и яичников, определение концентрации половых гормонов в крови.
Болеть может не только молочная железа.
Для клинициста особенно важно провести дифференциальную диагностику между болью в самой железе и в грудной клетке, поскольку лечение этих двух состояний кардинально различается9. В клиническом плане менее важны различия между циклической и ациклической формами, поскольку терапевтические алгоритмы при этих состояниях довольно похожи.
Результаты инструментальных методов исследования показывают, что даже у женщин с классическим анамнезом циклической масталгии боль чаще всего связана со структурами грудной клетки, что свидетельствует о частом сочетании мастопатии со скелетно-мышечными изменениями. У пациенток в постменопаузе, не получающих гормональной поддержки, а также имеющих подтверждённый диагноз спондилёза или остеоартрита, более вероятен скелетно-мышечный генез боли, нежели истинная боль в молочных железах.
При истинной масталгии возможны иррадиация боли в лопатку, руку, одно- и двухсторонний характер болевых ощущений. Чаще всего ощущения локализованы в верхненаружном квадранте молочной железы. У некоторых женщин болезненные явления возникают только при пальпации органа. Наиболее распространены следующие субъективные характеристики мастодинии: тупая, острая, стреляющая боль; от прикосновения, давления; при движении; ощущение тяжести в молочных железах.
Для систематизации клинической картины основными характеристиками боли считают её интенсивность, связь с менструальным циклом и продолжительность. Для оценки выраженности болевого синдрома используют сведения, предоставляемые пациенткой при беседе (так называемая категориальная оценка: отсутствие/ лёгкая/средняя/тяжёлая степень), а также цифровые, визуально-аналоговые и многокомпонентные шкалы.
Такой инструментальный метод, как рентгеновская маммография, позволяет дать объективную информацию о структурных изменениях в тканях молочной железы, выявить форму мастопатии. При выявлении плотного фона УЗИ даст при необходимости дополнительную информацию о наличии кист или солидных узловых образований.
Нельзя не лечить.
Вопреки распространённому мнению о «нормальности» болевых ощущений в молочных железах чрезвычайно важно сделать акцент на том, что лечение масталгии и мастопатии — обязательное врачебное мероприятие по двум причинам.
Во-первых, у многих пациенток развитие заболевания сопровождается выраженной клинической симптоматикой, значительно снижающей качество их жизни. Вторая причина имеет гораздо более грозное звучание — некоторые варианты мастопатии признаны достоверными и чрезвычайно значимыми факторами риска рака молочной железы.
В соответствии с клиническими рекомендациями 2015 года выбор адекватной тактики лечения НЗМЖ принципиально зависит от характеристик процесса (узловой или диффузный), причин или факторов, спровоцировавших заболевание, а также от клинического варианта мастопатии.
Значительный вклад в эффективность терапии независимо от избранной схемы лечения вносит грамотное консультирование — удовлетворительная информированность пациентки и совместно составленный и понятный ей план лечебных мероприятий значительно повышают комплаентность, снижают психологическую напряжённость и канцерофобический стресс.
Негормональная (базовая) терапия диффузной формы НЗМЖ включает следующие мероприятия:
Выбор лекарственных растений обусловлен реализуемыми при их назначении эффектами.
Например, при выборе седативного лечения разумно отдать предпочтение средствам растительного происхождения (на основе валерианы, пустырника, пиона, пассифлоры и др.) в виде нативных или гомеопатических препаратов.
Этиотропные возможности фитотерапевтических средств на основе экстракта плодов витекса священного весьма ценны для профилактики и лечения гормонального дисбаланса, лежащего в основе НЗМЖ. Основной механизм воздействия витекса — мощное дофаминергическое влияние, позволяющее нормализовать повышенное содержание пролактина в крови. Благодаря этому происходят вторичная коррекция содержания половых стероидов, устранение сбоев в менструальном цикле и купирование мастодинии. Важно отметить, что онкопротективный механизм витекса изу чен недостаточно; при этом публикации последних лет (см. далее) убедительно свидетельствуют о прямой взаимосвязи между мастопатией и риском рака груди — на фоне НЗМЖ онкологический риск возрастает как минимум в 3– 5 раз. Таким образом, становится всё более очевидной необходимость использования при мастопатии средств с доказанным онкопрофилактическим воздействием.
Гормональная профилактика диффузной мастопатии.
Выбор варианта лечения мастопатии зависит от профиля гормональных нарушений. Чаще всего для гормонального лечения НЗМЖ применяют гестагены внутрь или местно; их эффективность достигает 70%. Основной механизм действия антиэстрогенных средств — конкурентное связывание с эстрогенными рецепторами в органах-мишенях и препятствие образованию эстроген-рецепторного комплекса с эндогенным 17β-эстрадиолом. Рецепторный комплекс антиэстрогена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки.
Применение низкодозированных гормональных контрацептивов для профилактики и коррекции предменструальных проявлений мастопатии ДДМЖ (метод при доказанной результативности признают не все специалисты) эффективно у 33,3–90% пациенток. В США применение эстроген-гестагенных средств ежегодно предупреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин. Приём монофазных контрацептивов хотя бы в течение года снижает риск возникновения мастопатии на 50–75%. При использовании КОК в пролонгированном режиме частота масталгии снижается вдвое. Основной механизм профилактического влияния — подавление активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы до момента планирования беременности. До этого времени циклические гормональные колебания не несут в себе никакой функциональной необходимости и, напротив, негативно сказываются на гинекологическом здоровье, в том числе молочных желёз. Именно поэтому при наличии соответствующих показаний (например, нарушение менструального цикла, ПМС) возможно применение КОК и с лечебной целью. Тем не менее с точки зрения законодательства важно учитывать, что показания «мастопатия» и «масталгия» не значатся в инструкциях ни одного из зарегистрированных в РФ гормональных контрацептивов.
Профилактические свойства современных гормональных контрацептивов связаны с их суммарным антиэстрогенным, антиандрогенным и прогестагенным действием. В первые месяцы приёма препаратов мастодиния может усилиться, но при продолжении терапии дискомфорт купируется без использования дополнительных средств и не требует отмены препарата. Важное ограничение: назначение оральных контрацептивов не рекомендовано женщинам-носительницам мутаций генов BRСA1 или BRСA2.
Назначая по основным показаниям эстроген-гестагенные средства пациенткам репродуктивного возраста с НЗМЖ, следует отдавать предпочтение препаратам с низким содержанием эстрогенов, антиминералокортикоидной активностью гестагена и возможностью пролонгированного режима1.
Дофаминергические препараты центрального действия подавляют секрецию пролактина без влияния на концентрации других гипофизарных гормонов. Показаны при масталгии в сочетании с галактореей, если дополнительное лабораторное обследование подтверждает наличие гиперпролактинемии (в том числе супрафизиологической).
Перед принятием решения о назначении средств менопаузальной гормональной терапии необходимо не только исключить рак молочной железы, но и учесть данные семейного и личного анамнеза, провести пальпацию и выполнить маммографию. Кроме того, следует предупредить пациентку о возможном нагрубании молочных желёз, особенно в первые 3 мес терапии. В качестве ежегодного контроля также необходима маммография.
Суммируя вышесказанное, важно отметить, что при выявлении признаков НЗМЖ и исключении злокачественной опухоли тактика врача складывается чаще всего из наблюдения и применения средств, снижающих выраженность клинических проявлений, в первую очередь масталгии. Таким образом, медикаментозное лечение в большинстве случаев носит преимущественно симптоматический характер. Однако подобная тактика не учитывает риска пролиферации, особенно выраженного при протоковых и внутридольковых поражениях, а онкопротекция с позиции сегодняшнего дня — одна из важных целей лечения мастопатии.
Риск рака при нераковых заболеваниях молочных желёз.
Рак молочной железы и масталгия.
Боль — самая распространённая причина обращения к маммологу. Женщину к врачу нередко приводит связанная с этим канцерофобия. При этом важно, что масталгию нельзя считать патогномоничным симптомом НЗМЖ: боль в молочных железах возможна и при других доброкачественных заболеваниях, а также при раке данной локализации. Вопрос о связи масталгии с раком молочной железы за последние годы решён положительно. Например, за 10 лет исследования, проведённого в Эдинбурге с участием 8504 пациенток с болью в груди как основной жалобой, у 4,6% диагностировали рак молочной железы. В РФ в 2013 году заболеваемость раком молочной железы составила 320 на 100 000 населения, т.е. примерно 0,008% женской популяции ежегодно.
Из 741 самостоятельно обратившихся за маммологической помощью в 2001– 2004 годах женщин Ганы (средний возраст 38,6 года) именно масталгия была основным симптомом (50,2%), причём средняя продолжительность боли составила 11,3±8,9 мес. Рак молочной железы диагностировали у 7,8%, рецидивирующий рак молочной железы — у 0,8% пациенток. В остальных случаях (более 88%) масталгия не была ассоциирована со злокачественной трансформацией тканей молочных желёз, и именно это позволяет говорить о том, что масталгию нельзя считать маркером раковой трансформации, но следует признать значимым фактором риска.
Корреляция между мастодинией и возможным риском рака молочной железы становится более понятной при учёте различий боли (циклической и нециклической формы). В ходе изучения связи между циклической масталгией и раком молочной железы с участием 5463 женщин 28% (1529 пациенток) сообщили о боли в груди. При этом у 15,8% (861) был диагностирован рак молочной железы. Выяснилось, что у женщин с ациклической мастодинией заболевание оказывалось злокачественным реже, чем в группе сравнения, независимо от возраста, репродуктивной фазы и других факторов риска рака молочной железы.
[ Циклическая масталгия в течение 37 мес повышает риск рака молочной железы в 5 раз и может играть роль независимого фактора риска рака молочной железы. ]
Не менее показательны результаты проспективного когортного исследования, выполненного во Франции в период с 1976 по 1997 год. Авторы анализировали связь между циклической масталгией и вероятностью рака молочной железы у пациенток, не получавших лечения (n=247). Средний период наблюдения составил 16±5 лет, было зарегистрировано 22 случая злокачественных опухолей груди. Авторы сделали вывод о том, что циклическая масталгия продолжительностью от 1 до 36 мес повышает риск рака молочной железы в 2,9 раза, а длящаяся 37 мес и более — в 5,3 раза. Именно эта форма мастодинии может играть роль независимого ценного фактора риска, демонстрирующего повышение риска рака молочной железы.
Рак молочной железы и мастопатия.
Результаты серьёзных мировых клинических исследований позволяют сделать заключение о том, что частота возникновения рака груди у больных мастопатией экстремально выше, чем у женщин с нормальным состоянием молочных желёз. Таким образом, мастопатия (как и длительная циклическая масталгия) должна настоятельно взывать к онкологической настороженности врача. Согласно исследованиям 2007 года, риск рака молочной железы в 4–37 раз выше популяционного при фиброзно-кистозной форме мастопатии и в 30–40 раз выше — при узловой форме. А между тем фиброзно-кистозная форма заболевания составляет до 30% в структуре НЗМЖ; при этом связь с раком молочной железы может быть прослежена в 40,5% наблюдений.
Современные технологии онкологической диагностики позволяют выявить заболевание на ранней стадии малигнизации и улучшить прогноз терапии, но не влияют на заболеваемость. Рак груди в стадии in situ при тщательном диагностическом поиске можно заподозрить у 39% женщин в возрасте 40–50 лет, хотя только у 1% женщин данной возрастной группы реально диагностируют рак молочной железы.
[ Риск рака молочной железы в 4–37 раз выше популяционного при фиброзно-кистозной форме мастопатии и в 30–40 раз выше — при узловой форме. А между тем фиброзно-кистозная форма заболевания составляет до 30% в структуре НЗМЖ. ]
Интересно, что при тщательном обследовании из 95 условно здоровых пациенток, перенёсших редукционную маммопластику, у 8,4% были отмечены атипичные поражения, 15% имели пролиферативные, а 57% — непролиферативные поражения молочной железы.
В 2015 году клинические онкологи предложили интегративную модель, способную предсказывать степень риска рака молочной железы. Система учитывает множество индивидуальных параметров (результаты первого маммологического скрининга в сочетании с демографическими и анамнестическими факторами риска), тем самым позволяя планировать профилактические мероприятия и активно наблюдать пациенток с высокой степенью риска.
От чего зависит риск рака молочной железы?
Распространённость рака молочной железы в странах с высоким уровнем экономического развития на протяжении трёх последних десятилетий непрерывно растёт, и это невозможно объяснить лишь большей информированностью и расширением масштабов скрининга.
Безусловно, имеет значение генетическая предрасположенность к заболеванию — доказано, что мутации генов BRCA1 и BRCA2 резко увеличивают вероятность рака молочной железы. Тем не менее важно учитывать, что лишь менее 10% рака приходится на женщин с наследственными мутациями. «. Дело не в том, что у некоторых групп людей есть генетический иммунитет против этой болезни, — говорит эпидемиолог и онколог из Оксфордского университета доктор Тим Кей (Тim Кеу), — а в особенностях образа жизни. Известно немало примеров, когда после переезда из страны с низким уровнем жизни в более богатую уже через одно-два поколения семьи все показатели и риски становятся сопоставимыми с коренными жителями западных стран».
По словам эксперта, рост онкологических рисков явно связан, например, с избыточной массой тела и потреблением алкоголя. Именно приём алкоголя в период между менархе и первой беременностью повышает вероятность пролиферативных НЗМЖ и рака молочной железы впоследствии. Часто эта пагубная привычка сказывается на состоянии молочных желёз уже через год, причём в исследовании речь шла о порции алкоголя 10 г/сут (в пересчёте на чистый этиловый спирт). Что касается избыточной массы тела, то корреляция с онкологическими рисками для рецептивных тканей обусловлена всё тем же гиперэ стро гениз мом вследствие гормональной активности жировой ткани (ароматизация холестерина в эстроген).
[ Длительное кормление грудью признано ВОЗ потенциальным фактором защиты от рака молочной железы. ]
Физическая активность способствует снижению онкологической опасности, поскольку позволяет уменьшить массу тела, стимулирует иммунитет и активирует дополнительные механизмы противоопухолевой защиты.
Деторождение и грудное вскармливание выразительнее, чем другие факторы, сказываются на снижении общего риска рака молочной железы. Длительное кормление грудью признано ВОЗ потенциальным фактором защиты от рака молочной железы. В социальных группах, где традиционно практикуют раннее вступление в брак, многократное деторождение и длительное грудное вскармливание, заболеваемость раком молочной железы значительно ниже, чем в развитых странах. «. Чем больше у женщины в жизни будет менструальных циклов, тем выше вероятность рака молочной железы», — говорит доктор Филипп Ландриган (Philip Landrigan), педиатр и эпидемиолог
Медицинского центра Mount Sinai (Нью-Йорк), один из ведущих экспертов по воздействию вредных экологических факторов.
Согласно недавним исследованиям (M. Barton, J. Santucci-Pereira, J. Russo, 2014), беременность оказывает протективный эффект в отношении рака молочной железы, но лишь у женщин, которые выносили плод до 25 лет. Первые роды в более позднем возрасте не оказывают этого ценного профилактического действия. К сожалению, данный механизм не всесилен: кроме первородящих старше 25 лет он также не может помочь женщинам, уже имеющим опухолевые клетки в момент наступления беременности (около 30% впервые диагностируемых случаев рака молочной железы приходится на 5 лет после родов).
Есть ли инструмент прогнозирования рака?
Учитывая успехи в борьбе за продолжительность жизни населения развитых стран (в среднем для женщин Европы показатель уже составляет 83 года), возможности прогнозирования заболеваний приобретают всё большую актуальность. В оценке вероятности злокачественной трансформации эпителия молочной железы и шейки матки особо ценную информацию предоставляет количественное соотношение метаболитов эстрогена 2-гидроксиэстрона и 16α-гидроксиэстрона.
Результаты экспериментов нескольких исследовательских лабораторий за последние 20 лет показали, что большая часть канцерогенного влияния эстрогенов связана с образованием агонистических метаболитов эстрогенов, преимущественно 16α-гидро кси эстрона (16α-OHE1). Другие метаболиты, такие как 2-гидроксиэстрон (2-OHE 1) и 2-гидроксиэстрадиол, обеспечивают протективное действие, выступая антагонистами 16α-гидрок сиэстрона36.
Под действием ферментов цитохрома P450 эстрадиол переходит в активный 16α-гидрок сиэстрон. Продолжительная связь этого агрессивного метаболита с рецептором вызывает избыточную пролиферацию клеток. Cоотношение метаболитов эстрадиола определяет степень пролиферации.
В целом эндогенный метаболизм эстрогенов привлекает исследователей давно: в Италии было проведено проспективное исследование «случай–контроль» для изучения взаимосвязи между диетой, гормональным статусом и раком молочной железы. В течение 5 лет учёные изучали данные 10 786 женщин 35– 69 лет, подтвердив гипотезу о том, что метаболизм эстрогенов по пути 2-гидроксилирования снижает риск инвазивного рака молочной железы у пациенток пременопаузального возраста.
Соотношение 2-OHE1 к 16α-OHE1 менее 2,0 можно считать адекватным универсальным биомаркером и надёжным диагностическим критерием для определения риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей.
Для измерения метаболитов эстрогена в образцах мочи был использован иммуноферментный анализ, одновременно высокочувствительный и легковоспроизводимый метод. Установлено, что при нормальном соотношении стероидных гормонов в организме женщины концентрация метаболита 2-гидроксиэстрона превышает концентрацию 16α-гидроксиэстрона не менее чем в 2 раза. Уменьшение этого соотношения признано фактором риска рака молочной железы.
Таким образом, соотношение 2-OHE1 к 16α-OHE1 менее 2,0 можно считать адекватным универсальным биомаркером и надёжным диагностическим критерием для определения риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей. Этот критерий позволяет регистрировать патологическую клеточную пролиферацию в эстрогенчувствительных тканях на субклинической стадии, что даёт возможность проводить полноценную профилактику, на ранних сроках диагностировать эстрогензависимые заболевания и своевременно назначать эффективную, патогенетически обоснованную терапию.
В американском двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании различных дозировок индол-3-карбинола приняли участие 57 женщин 22–74 лет с повышенным риском рака молочной железы. В качестве конечной точки определяли концентрацию 2-OHE1 и 16α-OHE1 в моче. Напомним, что соотношение этих двух метаболитов эстрогена считается признанным маркером риска рака молочной железы. Полученные в исследовании результаты подтвердили, что минимальная эффективная доза индол-3-карбинола составляет 300 мг в день и молекула весьма перспективна для профилактики рака молочной железы.
Получив данные о минимальной эффективной дозе индол-3-карбинола, исследователи задались целью определить наиболее эффективную схему назначений этого вещества. В первой стадии плацебо-контролируемого испытания индол-3-карбинола с участием 17 женщин перименопаузального возраста с высоким риском рака молочной железы. Максимальное увеличение соотношения 2-OHE1 и 16α-OHE1 (на 66%) зафиксировали при суточной дозе препарата в 400 мг.
Согласно результатам исследований, индол-3-карбинол показал значительный потенциал не только для профилактики, но и для лечения рака. Учёными доказана исключительная противоопухолевая активность этого соединения при гормонозависимых опухолях (рак молочной железы и яичников, предстательной железы).
В серьёзных мировых исследованиях доказано, что индол-3-карбинол способен регулировать микроРНК (miRNAs) и ингибировать активность гистондеацетилазы (HDACs) и ДНК-метилтрансферазы (DNMTs), тем самым осуществляя эпигенетическую модификацию генома и блокируя неконтролируемую клеточную пролиферацию. В результате происходит снижение жизнеспособности различных типов раковых клеток, в том числе стволовых, наиболее опасных с точки зрения скорости и агрессивности канцерогенеза.
Сегодня лекарственное средство на основе индолкарбинола («Индинол Форто») следует признать хорошо изученным. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование включили 156 пациенток 20–45 лет (средний возраст 33 года). У всех участниц были жалобы на циклическую масталгию, в том числе на фоне НЗМЖ. Стаж мастопатии составлял в среднем 2 года. Группы пациенток были статистически сопоставимы по основным демографическим показателям (возраст, рост, масса тела, курение и др.). Дополнительными критериями включения стали отсутствие необходимости в лечении сопутствующих гинекологических заболеваний в течение 6 мес и согласие пациентки на адекватную негормональную контрацепцию до завершения исследования.
[С момента соприкосновения опухолевого очага с сосудистым руслом стартует чрезвычайно опасный этап в развитии опухоли: она начинает синтезировать и секретировать в кровоток факторы формирования метастатических ниш.]
Основная группа (104 пациентки) получала 400 мг препарата «Индинол Форто» в сутки, контрольная группа (52 пациентки) принимала плацебо в течение шести менструальных циклов. Оценка клинической эффективности индолкарбинола учитывала три критерия:
Критерием эффективности лечения мастодинии был обозначен факт уменьшения (снижение более чем на 2 балла по визуально-аналоговой шкале — ВАШ) либо исчезновения боли и нагрубания в молочных железах. В лечении НЗМЖ критерием эффективности признавали факт уменьшения числа и/или размеров кист, исчезновения дуктоэктазий, снижения эхоплотности тканей молочной железы при УЗИ органа, а также факт нормализации либо положительной динамики плотности и однородности ткани молочной железы по данным пальпации.
Результаты.
Побочные эффекты в группах плацебо и «Индинола Форто» наблюдали с одинаковой частотой, что не требовало отмены препарата. В целом и врачи, и пациентки отметили хорошую переносимость терапии. По критерию «боль в молочных железах» эффективность лечения в основной группе была значимо выше, чем при использовании плацебо (84,4 против 53,3%; p=0,002). Из женщин с мастопатией уменьшение или исчезновение болей было отмечено у 85,1% пациенток (в группе плацебо — у 50,0%, p=0,004).
На фоне использования «Индинола Форто» в течение 6 мес соотношение метаболитов эстрогенов 2-OHE1 и 16α-OHE1 нормализовалось у 82% пациенток, что подтверждает патогенетическое действие препарата. Таким образом, это лекарственное средство на основе индолкарбинола может быть рекомендовано для лечения пациенток с циклической масталгией и НЗМЖ; в инструкции по применению для РФ эти показания уже зарегистрированы.
[ Доказательная медицина подтверждает, что мастопатия может быть предраковым заболеванием и требует специфического лечения. Современное понимание реального масштаба проблемы не оставляет сомнений: мастопатию необходимо активно выявлять и лечить, тем самым обеспечивая пациентке приемлемое качество жизни и онкопрофилактику. ]
Отношение к НЗМЖ как к доброкачественному и безобидному состоянию должно быть пересмотрено. Долгое время считали, что мастопатия — вообще не заболевание, поскольку очаги фиброза и кисты в молочной железе очень распространены и почти неизбежны, а потому не требуют лечения. Однако по мере накопления знаний о глубинных молекулярных основах мастопатии медицинская общественность получает всё больше свидетельств того, что указанные изменения нельзя считать вариантом нормы.
Доказательная медицина подтверждает, что мастопатия на биохимическом и молекулярно-генетическом уровне может быть предраковым заболеванием и требует специфического патогенетического лечения. Современное понимание реального масштаба проблемы не оставляет сомнений: мастопатию необходимо активно выявлять и лечить, тем самым обеспечивая пациентке приемлемое качество жизни и онкопрофилактику.
Сегодня НЗМЖ следует рассматривать как маркер гормонального и тканевого неблагополучия молочной железы, а также как фактор онкологической настороженности, что требует своевременных профилактических мер, и одна из немногих современных возможностей — воздействовать на неблагоприятные эпигенетические модификации.