еврейская болезнь что это
Муковисцидоз: что за болезнь, как проходит лечение?
Симптомы муковисцидоза
Специалисты выделяют несколько форм заболевания: кишечную, легочную и смешанную.
К основным симптомам заболевания обычно относят:
Симптомы муковисцидоза зависят от формы болезни. Муковисцидоз легких сильно снижает иммунитет, а поскольку слизистые пробки легко поражаются бактериями стафилококка или синегнойной палочки, люди постоянно страдают от повторяющихся бронхитов и пневмоний.
Основные признаки муковисцидоза легких 1 :
Кишечная форма муковисцидоза характеризуется ферментной недостаточностью, нарушением всасывания полезных веществ в кишечнике. В результате нехватки ферментов стул становится «жирным», могут активно размножаться бактерии, в результате чего накапливаются газы, что приводит к выраженному метеоризму. Стул учащается, а объем каловых масс может в несколько раз превышать возрастную норму.
Причины муковисцидоза
Скопление слизи создает благоприятные условия для размножения условно-патогенной флоры, поэтому резко возрастает риск возникновения гнойных осложнений и сопутствующих заболеваний. При муковисцидозе у взрослых значительно страдает репродуктивная функция.
Диагностика муковисцидоза
Для диагностики муковисцидоза могут понадобиться как лабораторные, так и генетические обследования. Генетические исследования обладают высокой информативностью и позволяют заподозрить развитие болезни почти сразу после рождения. На данный момент обнаружить заболевание можно еще до рождения ребенка при неонатальном скрининге.
Для того, чтобы с уверенностью говорить о наличии у человека муковисцидоза, врач должен диагностировать следующие показатели 1 :
Лечение муковисцидоза
Лечение муковисцидоза должно быть комплексным и направленным на основные симптомы болезни: борьбу с инфекционными заболеваниями, очищение бронхов от мокроты, восполнение недостающих ферментов поджелудочной железы.
Часть терапии обязательно должна быть направлена на поддержку бронхолегочной системы, предупреждение осложнений от повторяющихся бронхитов и пневмоний. При развитии инфекционных заболеваний показано лечение антибиотиками. Обязательно используют методы и средства, которые способствуют разжижению мокроты и ее свободному удалению из бронхов и легких. Муколитики – препараты, разжижающие мокроту, используют длительными курсами, делая небольшие перерывы.
Диета при муковисцидозе – это не временные ограничения, а пожизненный образ питания. В рационе человека должно быть большое количество белка, получаемого из нежирного мяса, качественной рыбы, творога и яиц. Желательно, чтобы диета была высококалорийной, но необходимо ограничить количество поступающих жиров животного происхождения, трансжиров и грубой клетчатки, которая раздражает воспаленные стенки желудочно-кишечного тракта.
При развитии непереносимости лактозы из рациона исключают молоко. Из-за сухости слизистых оболочек и нарушения секреции слизи рекомендуется повышенный питьевой режим, особенно в жаркие месяцы.
Препарат Креон ® при муковисцидозе
Также в линейке Креон ® есть специальная форма – Креон ® Микро, выпущенная специально для лечения детей с муковисцидозом. Минимикросферы помещены во флакон россыпью, в комплекте идет мерная ложечка, которая позволяет удобно насыпать нужное количество препарата.
Подробнее о Креон ® Микро можно прочитать здесь.
Генетические заболевания ашкеназов. Что нужно знать и какие действия предпринять?
Существуют наследственные болезни, закрепленные за жителями определенной страны или национальности. Историческая особенность происхождения ашкеназов от относительно небольшой группы евреев оказала сильное влияние на их здоровье. Таким образом, риск рождения ребенка с тяжелым заболеванием у пары данной субэтнической группы намного выше.
Министерством здравоохранения Государства Израиль определены исследования, которые рекомендовано пройти жителям Израиля с целью выявления семейных пар с повышенным риском рождения детей, страдающих от тяжёлых генетических заболеваний именно в группе евреев-ашкенази. Давайте, прежде всего, разберем, какие это болезни, их названия, проявления и способы лечения. А в конце статьи вы узнаете — какие же шаги предпринимают пары, чтобы избежать проявления таких серьезных генетических патологий.
1) Синдром Мартина-Белл, (FRAGILE X) Или «синдром ломкой Х-хромосомы». Многим известно, что нормальный генетический набор имеет своего рода шифр: мужчины — 46 ХУ, женщины — 46 ХХ. Наличие неправильного участка в половой Х-хромосоме у мужчины приводит к развитию этого заболевания и может передаваться всем его дочерям. В случае, если неправильный участок имеет женщина, заболевание может передаться как сыновьям, так и дочерям с 50% вероятностью.
Главными симптомами Синдрома Мартина-Белл являются умственная отсталость, характерная быстрая и сбивчивая речь, признаки детского аутизма. Специфического лечения нет, но для помощи этим пациентам применяется поведенческая терапия, специализированное обучение.
2) Cпинальная мышечная атрофия (SMA SPINAL MUSCULAR ATROPHY) является одной из наиболее частых причин детской смертности, вызванной наследственными заболеваниями. В зависимости от возраста, в котором проявилось заболевание, его тяжести и продолжительности жизни выделяют четыре формы: взрослую, юношескую, промежуточную и младенческую. Последние две формы проявляются, как правило, в возрасте до 1,5 лет и являются неблагоприятными формами (у детей возникают трудности с самостоятельным дыханием, возможностью сидеть или ходить). Для лечения этого заболевания на данном этапе успешно проводятся клинические и лабораторные исследования препаратов.
3) Муковисцидоз (CYSTIC FIBROSIS)
Если оба родителя являются носителями неправильного гена, то с вероятностью 25% их ребенок будет страдать от муковисцидоза. Важно понимать, что носители (родители) не болеют, у них нет клинических симптомов и признаков болезни! При муковисцидозе в легких скапливается вязкая мокрота, возникает воспаление и мучительный кашель, повторяются бронхиты и пневмонии, развивается дыхательная недостаточность, которая может привести к гибели больного. Из-за проблем с органами желудочно-кишечного тракта у больных муковисцидозом плохо переваривается пища, возникает цирроз печени и камни в желчном пузыре. На данный момент полностью вылечить эту болезнь нельзя, но ранняя диагностика и своевременные поддерживающие мероприятия помогают человеку с таким диагнозом прожить полноценную жизнь.
4) Болезнь Тея–Сакса (Tay Sachs)
Эта болезнь также чаще встречается у евреев-ашкеназов, около 3% из них являются носителями мутации в специальном гене. При неблагоприятном стечении обстоятельств, когда оба родителя являются носителями мутантного гена, вероятность рождения ребенка с заболеванием составляет 25 %.
Проявляется болезнь Тея-Сакса в возрасте около 1,5 лет в виде отставания в психическом и физическом развитии, потере зрения и слуха, появлении судорог, паралича и заканчивается в возрасте до 4 лет летальным исходом. В настоящее время, к всеобщему сожалению, лечение не разработано. Медицинская помощь сводится к облегчению симптомов и некоторой задержке развития болезни.
5) Семейная дисавтономия (Familial Dysautonomia) характеризуется, например, эмоциональной нестабильностью, расстройством терморегуляции, вкуса, понижением болевой и вкусовой чувствительности, эпизодическим повышением давления, возможны задержки в интеллектуальном развитии. Лечение подбирается индивидуально на основании симптомов проявления болезни.
6) Вероятность Болезни Канавана (Canavan disease) у ашкеназов составляет 1:40, что подчеркивает высокую частоту наследования. Проявление болезни обычно начинается в возрасте до 6 месяцев и заключается в задержке развития, увеличении размеров головы, потере мышечного тонуса, проблемах с кормлением ребёнка. Затем возникают судороги, припадки, поражение зрения. Ребенок умирает, не достигнув 10-летнего возраста.
7) SLO — Smith Lemli Opitz Симптомы при синдроме Смита — Лемли — Опица могут широко варьироваться от незначительных физических и интеллектуальных нарушений при легкой форме до глубокой умственной отсталость при тяжелой форме. Современные методы лечения предусматривают приём специализированных медикаментов.
8) Синдром Walker Warburg Syndrome (WWS) (FKTN) является генетическим заболеванием, которое характеризуется поражением зрения, скелетно-мышечной мускулатуры и центральной нервной системы с задержкой умственного развития. Обратите внимание, что риск для потомства у пар, имеющих детей с заболеванием, составляет 25%.
Евреям ашкеназского происхождения Общество медицинских генетиков Израиля рекомендует также пройти обследование на Болезнь Ниманна-Пика.
9) Болезнь Ниманна-Пика (Nieman-Pick)
Наиболее частая встречаемость этой болезни наблюдается именно у евреев-ашкенази и составляет 1 случай на 40 тысяч человек. Прогрессирующее поражение нервной системы не позволяет пережить ранний детский период.
10) Анемия Фанкони С (Fanconi anemia C) Если патологические гены получены от матери и от отца, то вероятность рождения больного ребенка у таких родителей составляет 25%. В редких случаях вероятность заболевания у сыновей составляет 50%, если носителем гена является только мать. В результате Анемии Фанкони С в среднем к 40 годам у больных развивается онкологический процесс (чаще всего острый миелоидный лейкоз) и анемия. У 60—75% больных также встречаются врожденные дефекты, ряд неврологических расстройств, недоразвитие или поражение половых органов, аномалии внутренних органов. Продолжительность жизни таких людей составляет около 30 лет.
11) Синдром Блума (Bloom) — редкое заболевание, для которого характерны низкий рост больных и предрасположенность к онкологии. Если у ребёнка выявлен данный синдромом, значит оба родителя являются носителями мутации гена. При этом проявления болезни у них не будет. Частота носителей мутантного гена у потомков евреев ашкеназов составляет 1:100.
12) Муколипидоз IV (ML IV) ведёт к патологии нервной системы, включающей задержку психомоторного развития. И в этом случае так же у больного ребенка оба родителя являются носителями мутации гена без проявления болезни. Среди ашкеназов встречаются серьёзные мутации с частотой от 1:90 до 1:100.
13) Синдром Ушера (Usher) настоящее время неизлечим, приводит к врождённой тугоухости и прогрессирующей потере зрения, слепоглухоте.
14) Болезнь кленового сиропа (MSUD) Свое необычное название данная генетическая патология получила за особый запах мочи новорожденных с этим заболеванием из-за накопления в организме токсических веществ. Проявляется в том числе ухудшением состояния после кормления, вялостью, судорогами, задержкой развития и умственной отсталостью. Лечение больных заключается в снижении токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении накопления веществ в организме для предотвращения поражения головного мозга и внутренних органов.
15) Синдром Жубера (Joubert) редкое наследственное заболевание, главным признаком которого являются пороки развития головного мозга. Специфического лечения не разработано, а некоторые дети имеют легкую форму заболевания, инвалидности с минимальным нарушением двигательной активности и с нормальном психическим развитием, в то время как другие могут иметь тяжелую инвалидность по двигательной активности и с умеренной умственной отсталостью.
16) Гликогеноз I типа (GSD1) — также генетическое заболевание, характеризующееся нарушением поступления и поддержания уровня глюкозы в организме. Лечение направлено на поддержание стабильного уровня глюкозы в крови в соответствии с потребностями организма.
17) При развитии мышечной дистрофии типа немалиновой миопатии (Nemaline myopathy) в мускулах появляются странные тела, мешающие их работе и вызывающие слабость во всех мышцах человека вплоть до невозможности дышать и передвигаться самостоятельно. Очень надеюсь, что международный опыт коллег поможет избавить людей от этой фатальной болезни. Также повышенный риск у ашкеназов по патологиям, которые я опишу ниже.
18) Болезнь Крона встречается примерно в 6 раз чаще, чем у других этнических групп! Это тяжелое хроническое воспаление органов желудочно-кишечного тракта, начиная от полости рта и заканчивая прямой кишкой, с образованием язв и рубцов как у взрослых, так и у детей. Ни медикаментозное, ни хирургическое лечение не приводят к выздоровлению — только позволяет снизить развитие осложнений.
19) Болезнь Гоше встречается с частотой 1:50000, но наиболее часто проявляется именно среди ашкеназских евреев — 1:450! Больные страдают от частых гематом и крупных синяков, от постоянной усталости и риска кровотечения, но могут доживать до взрослого возраста.
20) Гемофилия C — редкое наследуемое заболевание, чаще всего встречается у евреев-ашкеназов. Эта форма гемофилии (появляются кровотечения) встречается как у мужчин, так и у женщин с одинаковой частотой, нередко протекает без проявлений и выявляется случайно при анализе крови. Особое внимание уделяется женщинам с данным заболеванием в родах, учитывая риск развития кровотечения.
Теперь, когда вы изучили достаточно большой объем медицинской информации, думаю, у вас возник резонный вопрос «Могу ли я что-то предпринять, чтобы обезопасить свою семью от этих тяжелых болезней?».
Генетические исследования в еврейских общинах позволили не только понять, как наши предки мигрировали, но и какие наследственные заболевания они приобрели! То есть, к счастью, современные возможности науки и медицины позволяют нам получить полную информацию о своем генетическом паспорте, состоянии здоровья и позаботиться о здоровье ваших детей, снизить риск передачи болезней своим наследникам.
Думаю, некоторые из вас знают, что многие еврейские пары проходят до свадьбы генетическое тестирование для выявления наследственных болезней. Это именно те заболевания, которые мы
разобрали в начале статьи. Они рекомендованы для тестирования Министерством здравоохранения Государства Израиль и Обществом медицинских генетиков Израиля.
При подготовке материала я столкнулась с интересной историей в американском еврейском журнале. Девушка, готовящаяся выйти замуж за не еврея, при медицинском обследовании обнаружила, что вместе с женихом они являются носителями гена редкого заболевания. Это было воспринято как свидетельство, что у избранника все же есть еврейские корни, а при дальнейшем поиске у него нашлась прабабушка, иммигрировавшая из Центральной Европы, которая теоретически могла быть еврейкой. Вот такой счастливый случай…
Благодаря генетической диагностике эмбрионов, на сегодняшний день в семьях с генетическими заболеваниями уже родилось много детей, не страдающих наследственными болезнями, что в очередной раз подчеркивает надежность репродуктивных технологий.
Если у вас появились вопросы, буду рада ответить. С уважением и заботой о вашем здоровье, врач гинеколог-репродуктолог сети центров репродукции и генетики Nova Clinic, кандидат медицинских наук
Зорина Инна Михайловна
врач гинеколог-репродуктолог сети центров репродукции и генетики Nova Clinic, кандидат медицинских наук
Периодическая болезнь и почечный амилоидоз у детей
Периодическая болезнь (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный пароксизмальный перитонит, рецидивирующий полисерозит, еврейская болезнь, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, распространенное сред
Периодическая болезнь (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный пароксизмальный перитонит, рецидивирующий полисерозит, еврейская болезнь, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, распространенное среди представителей древних народов Средиземноморья. Наиболее часто периодическая болезнь (ПБ) встречается у евреев-сефардов, армян, арабов, греков, турков, народов Кавказа и т. д., отсюда другие названия заболевания. Встречаемость ПБ среди евреев-сефардов по разным данным составляет от 1:250 до 1:2000 (частота носительства мутантного гена от 1:16 до 1:8), среди армян — от 1:100 до 1:1000 (частота носительства — от 1:7 до 1:4).
Среди 15 детей с ПБ, наблюдавшихся в Российской детской клинической больнице (РДКБ) в течение последних лет, 8 были армянами, 4 — дагестанцами, 1 — грек, 1 — с чеченскими и еврейскими корнями, 1 — русский.
Этиология и патогенез
В основе ПБ лежит точечная мутация в гене белка пирина, расположенного в коротком плече 16-й хромосомы (16q) рядом с генами аутосомно-доминантного поликистоза почек и туберозного склероза. Пирин — белок первичных гранул нейтрофилов, активно участвующий в регуляции процессов воспаления. Считается, что пирин стимулирует выработку противовоспалительных медиаторов, позволяет контролировать хемотаксис, стабилизирует мембрану гранулоцитов. Нарушение структуры этого белка, имеющее место при ПБ, приводит к повышению выработки провоспалительных медиаторов в лейкоцитах, активации микротубулярного аппарата и спонтанной дегрануляции первичных гранул лейкоцитов, активации молекул адгезии и усиленному хемотаксису лейкоцитов, результатом чего является воспаление.
На сегодняшний день известно 8 типов мутаций в С-концевом участке гена пирина, при которых происходит точечная аминокислотная замена. Наиболее распространены три мутации, на долю которых приходится более 90% случаев ПБ: М680I (замена изолейцина на метионин), М694V (замена валина на метионин), V726А (замена аланина на валин). Все три мутации насчитывают 2000–2500 лет, поэтому их иногда называют «библейскими», поэтому имеют преимущественное распространение у представителей древних народов, населявших земли вокруг Средиземного моря. Мутация М680I встречается в основном у армян, М694V и V726А — у всех этнических групп.
ПБ протекает в виде приступов, основой которых является спонтанная или спровоцированная дегрануляция нейтрофилов с выбросом медиаторов и развитием асептического воспаления преимущественно на серозных и синовиальных оболочках. В периферической крови повышается количество нейтрофилов и острофазовых белков (СРБ — С-реактивный реактивный белок, SAA — сывороточный белок амилоида А и др.). Раздражение медиаторами воспаления рецепторов приводит к развитию болевого синдрома, а воздействие большого количества эндогенных пирогенов на центр терморегуляции — к развитию лихорадки.
Клиническая картина и течение
Клинически ПБ проявляется возникающими через определенные интервалы (дни — недели — месяцы) стереотипными приступами лихорадки. Лихорадке могут сопутствовать болевые синдромы, связанные с развитием неспецифического воспаления в серозных и синовиальных покровах. В зависимости от пенетрантности генов эти синдромы могут быть изолированными или сочетаться, но каждый из них сохраняет свой ритм. Любая атака сопровождается лейкоцитозом, увеличением СОЭ и других воспалительных белков, повышением a- и b-фракции глобулинов, снижением активности миелопероксидазы нейтрофилов. Вне приступа дети чувствуют себя хорошо, лабораторные показатели постепенно нормализуются.
Лихорадка — наиболее частый и постоянный симптом при ПБ, встречается в 96–100% случаев. Особенностью лихорадки при ПБ является то, что она «не контролируется» антибиотиками и антипиретическими средствами. Изолированная лихорадка при ПБ, как правило, приводит к диагностическим ошибкам и расценивается как проявление ОРВИ.
Вторым по частоте симптомом ПБ является абдоминальный болевой синдром (асептический перитонит), который встречается в 91% случаев, а изолированно — в 55%. Клинически асептический перитонит мало отличается от септического со всем характерным для последнего симптомокомплексом: температура до 40°, резчайшая абдоминалгия, тошнота, рвота, угнетение перистальтики кишечника. Через несколько дней перитонит стихает, перистальтика восстанавливается. Подобная клиника часто является причиной диагностических ошибок, и больных оперируют по поводу острого аппендицита, перитонита, холецистита, кишечной непроходимости и др. Среди наблюдаемых нами детей 6 были ранее оперированы, причем 2 пациента — дважды: 4 — по поводу острого аппендицита, 2 — по поводу кишечной непроходимости, 1 — по поводу перитонита, 1 — острого холецистита. Как правило, в медицинской документации таких больных отмечается наличие «катарального аппендицита» и необходимость хирургического вмешательства не вызывает сомнений. Довольно типично то, что, со слов родителей, врачи, оперировавшие ребенка, в частных беседах отрицали действительное наличие аппендицита или перитонита.
Длительность лихорадочного и абдоминального вариантов ПБ обычно составляет от 1 до 3 дней, реже удлиняется до 1–2 нед.
Перитонит, как и суставной синдром, наиболее закономерен для детского возраста.
Суставной синдром характеризуется артралгиями, воспалением крупных суставов. Артриты и артралгии по различным данным наблюдаются в 35–80% случаев, причем в 17–30% они являются первыми признаками заболевания. В момент приступа появляются внезапные суставные боли в одном или нескольких суставах, которые могут сопровождаться отеком, гиперемией и гипертермией суставов. Продолжительность суставного варианта приступа ПБ составляет 4–7 дней, иногда удлиняясь до 1 мес. В отличие от изолированной лихорадки или пароксизмального перитонита при этом варианте ПБ артралгии часто сохраняются и после приступа, постепенно стихая в течение нескольких месяцев. Неспецифичность клинической картины при суставном варианте ПБ приводит к тому, что у больных диагностируют ревматоидный артрит, ревматизм, системную красную волчанку и пр. Отец одной из наших пациенток, по национальности армянин, длительные годы наблюдался с диагнозом «ревматоидный артрит», и только при выявлении ПБ у ребенка нами был генетически установлен тот же диагноз у него.
Торакальный вариант с плевральным синдромом встречается реже — около 40% случаев, изолированно — в 8%, в сочетании с абдоминальным синдромом — в 30%. При торакальном варианте развивается одно-двусторонний плеврит со стерильным выпотом. Длительность этого синдрома — 3–7 дней. Как правило, таким больным ошибочно устанавливается диагноз плеврита или плевропневмонии.
Кожные изменения во время приступа ПБ встречаются в 20–30% случаев. Наиболее типичной является рожеподобная сыпь, но могут встречаться пурпурные высыпания, везикулы, узелки, ангионевротические отеки. Иногда клинически ПБ протекает подобно аллергической реакции вплоть до отека Квинке и крапивницы.
Другими проявлениями ПБ могут быть головная боль, асептический менингит, перикардит, миалгия, гепатолиенальный синдром, острый орхит.
Среди наших пациентов у 12 ПБ протекала по абдоминальному варианту, у 3 — по абдоминально-суставному. 11 из них поступали в РДКБ с другими диагнозами: хронический холецистит, панкреатит, гастродуоденит, болезнь Крона, колит неясной этиологии, ревматоидный артрит, СКВ (системная красная волчанка), хронический гломерулонефрит и только 4 — с направляющим диагнозом «периодическая болезнь». Большинство больных поступают в отделение гастроэнтерологии с жалобами на рецидивирующие абдоминальные боли, при вовлечении почек с развитием протеинурии и нефротического синдрома — в отделение нефрологии, при немотивированной рецидивирующей лихорадке — в инфекционные и диагностические отделения.
Манифестация заболевания может приходиться на различный возраст. Описаны случаи довольно позднего манифестирования ПБ, после 20–25 лет. По нашим наблюдениям, у большинства больных первый приступ ПБ отмечался в возрасте 2–3 лет (9 пациентов), у 1 — с рождения, у 2 — в 0,5–1,5 года, у 2 — в 4–5 лет, у 1 — в 11–12 лет.
Частота и периодичность приступов варьируются у разных больных в широких пределах: от нескольких раз в неделю до 1–2 раз в несколько лет. У большинства больных приступы имеют довольно стабильный ритм. Однако в литературе описаны случаи, когда приступы могли прекратиться на несколько лет или, наоборот, возобновиться после длительного перерыва под воздействием внешних факторов (смена места жительства, женитьба или замужество, рождение ребенка, служба в армии и др.). У наших пациентов периодичность приступов была довольно постоянной: у 1-го — 2 раза в нед, у 4-х — 1 раз в нед, у 5-ти — 1 раз в 2–3 нед, у 2-х — 1 раз в мес, у 1 — 1 раз в 2–3 мес, у 1-го — 1 раз в 6–12 мес.
Через некоторое время от начала манифестации у большинства больных отмечается гепатомегалия, которая, по нашим наблюдениям, может варьироваться от +1 до +5 см. Постепенно развивается и спленомегалия, величина которой у некоторых пациентов достигала +7 см. Однако увеличение печени и селезенки выявляется не у всех больных. Очевидно, эти процессы зависят от частоты и количества перенесенных приступов и развития амилоидоза.
Амилоидоз как осложнение периодической болезни
Каждый приступ ПБ сопровождается выбросом большого количества медиаторов, образованием воспалительных белков. Из тканей и серозных покровов эти белки попадают в кровь, где длительно циркулируют. Таким образом, перед организмом стоит задача каким-то образом элиминировать эти белковые вещества. Чем чаще и выраженнее приступы ПБ, тем острее проблема утилизации. Одним из способов избавиться от избытка циркулирующих белковых молекул является их переработка с образованием нерастворимого белка — амилоида. Выражаясь образно, амилоид — это плотно упакованный белковый «мусор». Образование и отложение в тканях амилоида приводит к развитию амилоидоза.
Амилоидоз (от лат. amylum — крахмал) — собирательное понятие, включающее группу заболеваний, характеризующихся внеклеточным отложением белков в виде характерных амилоидных фибрилл. Эти нерастворимые фибриллярные белки могут быть локализованы в одном специфическом месте или могут быть распространены в различных органах, в том числе таких жизненно важных, как почки, печень, сердце и др. Такое накопление приводит к органной дисфункции, недостаточности органа и в конечном итоге смерти.
Структура амилоида идентична при всех его типах и представляет собой жесткие неразветвляющиеся фибриллы диаметром около 10 нм, обладающие складчатой β-кросс-конформацией, благодаря которой возникает эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете при окраске Конго-красным. Окраска щелочным Конго-красным является наиболее распространенным и доступным методом выявления амилоида.
Амилоид состоит из фибриллярных белков (фибриллярный компонент, F-компонент) и гликопротеидов плазмы крови (плазменный компонент, P-компонент). Предшественники F-компонента различаются при различных видах амилоидоза (на сегодняшний день известно до 30 белков-предшественников, они определяют тип амилоидоза); предшественник Р-компонента один — сывороточный амилоидный Р-компонент (SAP), схожий с α-глобулином и СРБ.
Фибриллы амилоида и плазменные гликопротеиды образуют комплексные соединения с хондроитинсульфатами ткани с участием гематогенных добавок, среди которых основными являются фибрин и иммунные комплексы. Связи между белковыми и полисахаридными составляющими в амилоидном веществе особо прочные, что объясняет отсутствие эффекта при воздействии на амилоид различных ферментов организма, т. е. амилоид нерастворим.
При ПБ основой формирования фибриллярного компонента амилоида является сывороточный острофазовый белок SAA. SAA является a-глобулином, близким по своим функциональным свойствам к СРБ. SAA синтезируется клетками разных типов (нейтрофилами, фибробластами, гепатоцитами), его количество повышается во много раз при воспалительных процессах и опухолях. У человека выделено несколько типов SAA, и только фрагменты некоторых из них входят в состав амилоидных фибрилл, что, возможно, объясняет развитие амилоидоза только у части больных, несмотря на повышенную выработку SAA. Из сывороточного SAA-предшественника в тканях образуется АА-белок (белок амилоида А), который и является основой амилоидных фибрилл. Поэтому тип амилоидоза, развивающегося при ПБ, называется АА-амилоидоз.
Таким образом, основой развития амилоидоза при ПБ является избыточное образование белка-предшественника SAA. Но для образования амилоидного белка необходимы клетки, которые будут его синтезировать — амилоидобласты. Эту функцию выполняют в основном макрофаги-моноциты, а также плазматические клетки, фибробласты, ретикулоциты и эндотелиальные клетки. Макрофаги перерабатывают АА-белок в полноценные амилоидные фибриллы на своей поверхности и откладывают его в межуточной ткани. Поэтому наибольшее накопление амилоида при ПБ отмечается в органах, где макрофаги занимают фиксированное положение: почки, печень, селезенка. Постепенно все увеличивающиеся отложения амилоида приводят к сдавливанию и атрофии паренхиматозных клеток, склерозу и недостаточности органа.
Амилоидоз при ПБ болезни развивается по различным данным у 10–40% больных. Некоторые пациенты, несмотря на довольно частые приступы, не развивают амилоидоз вовсе. Вероятно, развитие амилоидоза зависит от особенностей строения белка-предшественника у данного пациента и генетической способности макрофагов синтезировать амилоид.
Несмотря на то, что амилоидоз может развиваться в любом органе и ткани, амилоидное поражение почек играет определяющую роль для прогноза и жизни больного ПБ. При развитии АА-амилоидоза почки поражаются в 100% случаев.
В почках роль амилоидобластов выполняют мезангиальные и эндотелиальные клетки.
В процессе отложения амилоида в почечной ткани и вызванного им поражения органа можно проследить определенную стадийность. Выделяют 4 стадии амилоидоза почек: латентную (диспротеинемическую), протеинурическую, нефротическую (отечную) и уремическую (азотемическую).
В латентную стадию изменения в почках незначительны. Отмечаются нарушения гломерулярного фильтра в виде очагового утолщения, двухконтурности мембраны и аневризм ряда капилляров. В гломерулах амилоида нет или он обнаруживается не более, чем в 25% клубочков.
Ведущим в патогенезе этой стадии амилоидоза является значительный синтез и повышение в плазме крови концентрации белков-предшественников амилоидоза, т. е. диспротеинемия. Клинически у детей на фоне приступов ПБ может развиваться гипохромная железодефицитная анемия, гиперпротеинемия, диспротеинемия с увеличением глобулинов α2, β и γ, отмечается высокое содержание фибриногена и сиалопротеинов. Характерны увеличение и уплотнение печени и селезенки.
Изменения в моче поначалу отсутствуют или носят транзиторный характер, однако со временем протеинурия становится постоянной и более выраженной, часто наблюдается микрогематурия и цилиндрурия. Появление постоянной протеинурии характеризует переход во вторую, протеинурическую, стадию.
В протеинурической стадии амилоид появляется не только в пирамидах, но и в половине клубочков почек в виде небольших отложений в мезангии, отдельных капиллярных петлях, а также артериолах. Отмечается выраженный склероз и амилоидоз стромы, сосудов, пирамид и интермедиарной зоны, что приводит к атрофии многих глубокорасположенных нефронов.
Продолжительность этой стадии, как и предыдущей, колеблется от нескольких месяцев до многих лет. По мере нарастания тяжести амилоидоза усугубляются лабораторные показатели выраженной активности процесса: значительная протеинурия и диспротеинемия, гиперфибриногенемия, СРБ, гиперкоагуляция. Дальнейшее отложение амилоида в почечной ткани и нарастающая протеинурия приводят к развитию отечного синдрома, появление которого свидетельствует о переходе заболевания в третью, отечную, стадию.
В отечную (нефротическую) стадию амилоидоза количество амилоида в почках увеличивается. Пораженными оказываются более чем 75% гломерул. Прогрессирует склероз интерстиция и сосудов, в пирамидах и интрамедиарной зоне склероз и амилоидоз имеют выраженный диффузный характер.
Клинически эта стадия амилоидоза представлена полным нефротическим синдромом, хотя иногда может наблюдаться неполный (безотечный) нефротический синдром. Протеинурия становится массивной и, как правило, неселективной; нарастают циллиндры. Гематурия бывает редко и, как правило, незначительна. Нарастают гепатоспленомегалия, гипопротеинемия, усиливаются диспротеинемия с дальнейшим повышением уровня α1-, α2-, и γ-глобулинов, гиперфибриногенемия, гиперлипемия. Со временем появляется артериальная гипертензия, нарастает азотемия, прогрессирует почечная недостаточность.
Уремическая (азотемическая) стадия развивается в финале заболевания. В связи с нарастающим амилоидозом и склерозом наблюдаются гибель большинства нефронов, их замещение соединительной тканью, развивается ХПН (хроническая почечная недостаточность).
Клиническими особенностями ХПН при амилоидозе, отличающими ее от ХПН вследствие других заболеваний, является сохранение нефротического синдрома с массивной протеинурией, часто определяются большие размеры почек, характерно развитие гипотензии.
Часто выражен ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови) в виде пурпуры, носовых, желудочных и кишечных кровотечений. Возможны тромбозы почечных сосудов с развитием инфарктов ишемического или геморрагического типа.
Мы наблюдали развитие амилоидоза у 4-х детей с ПБ (26% наблюдаемых больных). Транзиторная протеинурия у них появлялась на 7–8 год от манифестации заболевания, через 2–3 года она принимала постоянный характер. У 2-х детей через 1,5–2 года после установления постоянной протеинурии развился нефротический синдром, который у одного ребенка перерос в ХПН.
С момента развития нефротического синдрома детям диагностировали хронический гломерулонефрит и назначали соответствующее лечение глюкокортикоидами, которое не имело эффекта. В дальнейшем заболевание расценивали как СКВ и гормонорезистентый вариант гломерулонефрита, дети получали терапию цитостатиками, также без эффекта. Диагноз «периодическая болезнь, амилоидоз почек» в обоих случаях был впервые установлен в РДКБ.
Развитие амилоидоза в определенной степени зависит от количества перенесенных ребенком приступов ПБ. Среди наших пациентов амилоидоз почек выявлялся у тех, кто перенес более 130–150 приступов, тогда как у детей с меньшим количеством приступов признаков амилоидоза и поражения почек не отмечалось. Причем дети с нефротическим синдромом перенесли наибольшее число приступов — около 240 и 260. Следует отметить, что подобная закономерность не является абсолютной и амилоидоз может развиться и при меньшем количестве приступов ПБ.
Диагностика периодической болезни и амилоидоза
При типичном течении периодической болезни ее диагностика не представляет трудностей. Наибольшая проблема заключается в незнании большинством врачей этой патологии, что приводит к плохой выявляемости даже при наличии симптомов.
Диагностика ПБ основывается на 5 пунктах.
Диагностика АА-амилоидоза представляет значительную трудность. В большинстве случаев АА-амилоидоз своевременно не диагностируется, даже когда имеются клинические признаки заболевания. Причиной этого являются, с одной стороны, неспецифичность симптомов заболевания, а с другой — отсутствие у большинства врачей настороженности в отношении амилоидоза, что связано в том числе с его малой распространенностью у детей. Однако наши представления о частоте амилоидоза у детей ошибочны, и выявляемые случаи представляют собой лишь «вершину айсберга». Как показывают последние исследования, проведенные у взрослых пациентов, амилоидоз при жизни не диагностирован у 83% больных.
При постановке диагноза ПБ в большинстве случаев у врача возникает настороженность в отношении амилоидоза. Но часто первые подозрения на АА-амилоидоз могут возникнуть у педиатра при лечении больных с нефротическим синдромом, резистентных к стандартной глюкокортикоидной терапии.
Только изучение материалов биопсии с обязательным окрашиванием Конго-красным и поляризационной микроскопией позволяет поставить окончательный диагноз АА-амилоидоза. Помимо этого для диагностики можно использовать специфические антитела к АА-фибриллам. Наиболее достоверной является биопсия почки. Частота выявления АА-амилоидоза в этом случае достигает 90–100%. Чем более распространен процесс, тем больше вероятность выявления АА-амилоида в других местах (желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) — слизистая и подслизистая, слизистая десны, прямая кишка, жировая биопсия). Наиболее информативной среди непочечных биопсий является биопсия стенки ЖКТ и прямой кишки, при которой вероятность выявления амилоида составляет 50–70%.
Лечение
При периодической болезни основой терапии является назначение колхицина. Колхицин обладает антимитотическим эффектом в отношении амилоидобластов при периодической болезни — макрофагов и стабилизирует мембрану нейтрофилов, препятствуя выбросу пирина. Колхицин назначается пожизненно в дозе 1–2 мг/сут. Он хорошо переносится, иногда возникают диспептические явления, которые не требуют полной отмены препарата. Колхицин в большинстве случаев полностью предотвращает появление приступов ПБ или значительно снижает их частоту и выраженность, предотвращает развитие амилоидоза почек, снижает выраженность его проявлений. При почечной недостаточности дозу снижают исходя из степени снижения клубочковой фильтрации. Препарат может быть временно отменен при острых инфекциях у ребенка.
Нами наблюдался мальчик, который был направлен в РДКБ с генетически установленным диагнозом периодической болезни в возрасте 16 лет. Приступы ПБ отмечались у него с 4-летнего возраста, протекали с периодичностью 1 раз в 2–3 нед в виде лихорадки с абдоминальным болевым синдромом, 1–2-кратной рвотой, головной болью и выраженной слабостью. Приступы длились около суток, затем в течение 1–2 дней была столь выраженная слабость, что мальчик не мог встать с постели, не посещал школу. Признаков амилоидоза не выявлялось.
В РДКБ ребенку был назначен колхицин в дозе 2 мг/сут. За последующие 2 года наблюдения число приступов резко снизилось до 1–2 раз в год, а в течение последних 10 месяцев не было ни одного. Сейчас юноша успешно обучается в вузе, живет в общежитии в другом городе, чувствует себя хорошо.
В лечении ПБ и профилактике амилоидоза необходима организация правильного питания ребенка. Увеличение общего количества белка в рационе стимулирует амилоидогенез, тогда как белок печени и мышцы сердца ингибируют его. Рекомендуется диета со сниженным на 50% содержанием животного (особенно казеина) и растительного белков и увеличением продуктов, содержащих крахмал. Диета должна быть достаточно обогащенной фруктами, овощами и другими шлакогонными продуктами. Белок предпочтительнее давать ежедневно (100 г печени, сырой или кулинарно обработанной). Печень употребляют годами, в виде повторных многомесячных курсов. Используют гепатотропные препараты повторными курсами: по 2–4 мес Эссенциале, Липоевую кислоту.
Прогноз
При своевременной постановке диагноза и назначении колхицина прогноз ПБ благоприятен.
При отсутствии терапии наибольшую опасность представляет развитие почечного амилоидоза, который, по сути, является единственной причиной смерти больных с ПБ. Анализ заболеваемости у взрослых и детей показывает, что при естественном течении периодической болезни приблизительно у 50% больных терминальная стадия почечной недостаточности развивается через 5 лет от момента появления протеинурии, у 75% — в течение 10 лет.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. В. Малкоч, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва