как понять что ты в кетозе на кето диете
10 симптомов кетоза: как определить, что вы в кетозе?
На сегодняшний день высокожировая низкоуглеводная диета является популярным и эффективным способом похудения. Её предшественником была диета доктора Аткинса, но она опасна. Доктор Аткинс пытался вводить в свой лексикон слово “кетоз”, но многие люди боялись, так как кетоз у них ассоциировался со смертельным диабетическим заболеванием, которое называется кетоацидоз. Но физиологический кетоз и кетоацидоз — разные вещи. Поэтому Аткинс отошёл от кетоза и сосредточился на не только высокожировой, но и высокобелковой диете. Кетодиета же подразумевает высокожировое, умеренно белковое, почти безуглеводное питание.
На кетогенной диете организм проходит через множество биологический адаптаций, включая снижение инсулина и увеличение выработки кетоновых тел. Вот 10 признаков, по которым вы сможете почти со 100% вероятностью понять, что вы находитесь в кетозе.
Плохое дыхание
Очень многие люди, и я в их числе, жалуются на плохое дыхание, когда они переходят на low-carb питание. Это, на самом деле, побочный эффект, вызванный повышенной выработкой ацетоновых кетоновых тел. Когда печень повысит выработку БГБ и уменьшит выработку ацетона, дыхание придёт в норму.
NB: кетоновое дыхание — признак, который на начальных этапах может говорит о том, что организм перестраивается на кетогенез.
Снижение веса
Многие люди прибегают к низкоуглеводным диетам, в том числе и к кетодиете с целью похудения. В первую неделю вес уходит очень быстро. Это сливается вода вместе с запасами гликогена. Ну и, частично, уходит жир. Дальше вес будет снижаться постепенно при условии дефицита калорий. Плюс в том, что дефицит калорий может не быть таким жёстким, как на обычных диетах. Главное научить печень вырабатывать БГБ (бета-гидроксибутират) и, когда нет еды, использовать для энергообеспечения подкожные жировые запасы. Поэтому на кетодиете важно прийти к 2-х разовому питанию.
NB: быстрое снижение веса происходит когда вы только начинаете кетодиету (за первые 16 дней я сбросила 6 кг!). Потом этот процесс тормозится.
Увеличение бета-гидроксибутирата и снижение глюкозы в крови
Тест-полоски для измерения БГБ и глюкозы в крови точнее всего скажут вам о том, в кетозе вы или нет. Если уровень кетонов в крови находится в пределах 0,5-3 ммоль/л, а уровень глюкозы в пределах 4,5-5 ммоль/л, то у вас всё в порядке и вы находитесь в кетозе. Кетоацидоз, о котором я говорила в начале статьи, начинается, когда уровень кетонов и уровень глюкозы в крови одновременно имеют очень большие показатели.
NB: самый точный способ измерения уровня кетонов — это использование тест-полосок для крови.
Увеличение кетонов в дыхании и/или моче
Другой способ, который вы можете использовать, чтобы замерить уровень кетонов — дыхательная трубка. Количество ацетона в выдыхаемом воздухе повышается, когда организм находится в кетозе. Проблема в том, что существует 1-2 производителя дыхательных трубок, и их, зачастую, трудно достать. Кроме этого, нет общепринятой мерной шкалы. Кроме этой трубки вы можете использовать тест-полоски для измерения уровня кетонов в моче. Но это очень ненадёжный способ. У вас может быть много кетонов в моче, но организм не будет в кетозе. И наоборот, вы можете быть в глубоком кетозе, а в моче будет недостаточно кетонов.
NB: вы, конечно, можете измерять уровень кетонов по дыханию или моче, но эти способы не точны.
Уменьшение аппетита
Многие люди, и я в их числе, сообщают о снижении чувства голода на кетогенной диете. Причины такого воздействия кетодиеты ещё до конца не изучены. Но есть предположения, что это связано с увеличением количества жиров. Жиры хорошо держат сытость, лучше чем углеводы и белки. Это влияет на грелин, гормон голода. Сами кетоновые тела также могут влиять на голодные центры в мозге, что в свою очередь, влияет на аппетит. На самом деле, я редко испытываю чувство голода. Иногда с утра, после 16-часового голодания. А вообще, аппетитный фон линейный, без резких скачков, которые происходят у всех, кто питается привычной углеводной пищей. Инсулин скачет, зверский голод наступает.
NB: кетогенная диета снижает аппетит, и если у вас нет резких чувств голода, то, возможно, вы в кетозе.
Увеличение энергии и сосредоточенности
Очень часто людей преследует туман в голове, чувство усталости, “гриппозные” ощущения ломоты в теле когда они только приступают к любой низкоуглеводной диете. Это пугает и они “соскакивают”, возвращаясь к привычному питанию. Но бояться не стоит. Это естественная адаптация организма и всё пройдёт через 10-14 дней. Это, так называемый, “кетогрипп”. Когда он проходит, организм выходит на новый уровень. Внимательность повышается, уровень энергии почти всегда стабильный, практически нет состояния: “Я валюсь с ног, и засну там, где присяду”. Когда вы достигаете кетоза, мозг вместо глюкозы начинает использовать кетоны. Для него это более чистый источник энергии, так как он на 60% состоит из жира.
Воздействие кетонов на мозг для помощи людям с заболеваниями мозга, сотрясением, потерей памяти было протестировано в медицинских условиях:
NB: если вы прошли через кетогрипп, у вас повысилась концентрация внимания, ваш уровень энергии стабильно высокий, значит, скорее всего, вы в кетозе.
Краткосрочная усталость
NB: первоначально вы можете страдать от усталости и потери энергии, но это пройдёт, когда вы адаптируетесь к кетонам. В это время не стоит заниматься изнуряющими спортивными нагрузками.
Краткосрочное снижение эффективности
Гликоген в мышцах истощается за первые пару дней. А именно он являлся источником топлива для всех упражнений с высокой интенсивностью. Спустя несколько недель работоспособность вернётся к норме. В спорте, где требуется выносливость, кетогенная диета может быть особенно полезной. В кетозе, когда нет гликогена, при выполнении упражнений сразу горит жир. Правило “первых 30 минут” можно забыть! И это отличная новость! Исследования показывают, что кетоспортсмены сжигают на 230% (!) больше жира, по сравнению с атлетами, которые находятся на обычном питании (Метаболические характеристики кетоадаптированных бегунов на сверхдлинные дистанции). (4)
NB: вы можете ненадолго потерять свои показатели в спортзале, но после завершения начальной фазы адаптации, вы к ним вернётесь и сможете улучшить.
Проблемы с пищеварением
Переход на кетогенную диету подразумевает значительное изменение продуктов питания. Довольно распространённым побочным эффектом в начале кетодиеты является запор и диарея. Эти проблемы должны исчезнуть после фазы адаптации, но важно помнить о том, какие продукты могут вызвать проблемы с пищеварением. Например, переизбыток орехов может вызывать диарею, а переизбыток протеинов — запоры. Не забывайте кушать много зелёных, листовых овощей, в них много клетчаки. Много её и в лапше ширатаки и в псиллиуме.
NB: эти побочные эффекты возникают часто, но далеко не всегда.
Бессонница
В самом начале кетодиеты у вас может быть бессонница и частые подъемы среди ночи.Но с адаптацией эти симптомы обычно пропадают. Только если не вызваны другими причинами, например, синдромом хронической усталости. Кетоадаптированный организм спит лучше, чем раньше.
NB: исключите еду за 3-4 часа до сна, не пейте кофе, алкоголь во второй половине дня, принимайте расслабляющую ванну, отключайте телефон и компьютер хотя бы за час до сна, и вы сможете избежать бессонницы.
Ещё мне помогает дополнительный приём мелатонина.
Вместо выводов
Исключите сахара и попробуйте полезные сахарозаменители. Я вот люблю стевию.
О, и кстати, не используйте соусы из бутылок и пакетиков в супермаркете: во-первых, там есть добавленные сахара, во-вторых, там много ненужных консервантов. Вы можете приготовить вкусный майонез в домашних условиях и использовать его для заправки салатов, например.
Что такое кетоз, чем он полезен и как войти в состояние кетоза
В последнее время кетоз на диете становится популярной темой обсуждения, и мнения специалистов о нем расходятся – от положительных и хвалебных отзывов до резкой критики. В данном руководстве вы найдете всю необходимую информацию: что такое кето, как войти в кетоз правильно, каковы основные признаки кетоза на кето диете, каким должно быть питание, преимущества состояния кетоза, потенциальные риски и советы по безопасному достижению кетоза (как физиологического, а не патологического состояния).
Содержание:
1. Что такое кетоз?
Кетоз – это метаболическое состояние (обмен веществ), при котором в качестве основного источника энергии используется жиры и кетоновые тела, а не глюкоза.
Часть глюкозы в виде гликогена откладывается «про запас» в печени и расщепляется при повышенных затратах энергии. Однако при незначительном употреблении углеводов с пищей эти запасы истощаются в течение нескольких дней. Организм может производить глюкозу из потребляемых белков с помощью особого биохимического процесса – глюконеогенеза. Тем не менее, этого количества глюкозы будет недостаточно для мозга, который нуждается в непрерывной энергетической подпитке.
К счастью, кетоз может покрывать эти нужды с помощью альтернативного источника энергии.
В состоянии кетоза организм производит кетоны в усиленном режиме. Кетоны или кетоновые тела синтезируются (образуются) в печени из потребляемых жиров, а также из жировых тканей самого организма. Три вида кетоновых тел – это бета-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон (хотя ацетон, по сути, является продуктом распада ацетоацетата).
В норме даже при высокоуглеводной диете печень производит кетоновые тела – в основном ночью, во время сна – но в очень небольших количествах. Ну а при низкоуглеводной кето диете, когда уровень глюкозы и инсулина в крови падает, печень ускоряет выработку кетонов для компенсации энергетических затрат мозга.
Как только количество кетонов в крови достигает определенного уровня, организм переходит в так называемое состояние легкого кетоза. Согласно ведущим исследователям кетогенной диеты, Dr. Steve Phinney и Dr. Jeff Volek, такой уровень для алиментарного кетоза составляет 0,5 ммоль/л бета-гидроксибутирата (BHB) в крови.
Голодание и кето диета позволяют достичь состояния кетоза в равной степени, но для поддержания этого состояния в течение долгого времени подходит только последний вариант. По сути, кетогенная диета – это лишь вариант здорового питания, которого можно придерживаться сколь угодно долго.
2. Нужны ли мозгу углеводы?
Долгое время существовала гипотеза (ныне опровергнутая), что мозгу нужны углеводы для нормального функционирования. Если спросить большинство диетологов, сколько углеводов нам необходимо употреблять, они, скорее всего, скажут, что около 130 г в сутки хватит, чтобы покрыть потребности мозга в глюкозе.
Это не совсем так. Мозг останется полностью здоровым и будет нормально выполнять свои функции, даже если совсем не употреблять углеводы с пищей.
Конечно, человеческий мозг испытывает постоянную потребность в энергии и ему необходимо небольшое количество глюкозы. Однако в состоянии кетоза на диете в организме полно кетоновых тел, чтобы покрыть потребность в энергии. А печень всегда вырабатывает небольшое количество глюкозы на нужд мозга, даже в условиях полного голодания.
Этот механизм помогал нашим предкам – охотникам и собирателям – выживать без еды долгое время. Ведь у них был постоянный доступ к внутренним энергетическим ресурсам – жирам, отложенным в организме.
Таким образом, правильное состояние кетоза не оказывает какого-либо негативного воздействия на функции мозга. Наоборот, многие люди отмечают, что их концентрация и внимание улучшаются, когда мозг питают именно кетоны.
Следует отметить, что эритроциты (красные кровяные тельца) и почки также нуждаются в глюкозе для нормального функционирования. Но эти потребности легко покрываются небольшим количеством углеводов, допускаемым при кето диете, и/или за счет глюконеогенеза. Все остальные органы и ткани нашего тела могут без проблем использовать жиры или кетоны на кето диете в качестве основного источника энергии.
3. Польза кетоза для организма человека
Помимо того, что кетоны представляют собой прекрасный альтернативный источник энергии для организма, они имеют ряд других плюсов. В частности, БОМК (бета-гидроксимаслянная кислота) уменьшает воспалительные процессы и оксидативный стресс, которые играют значительную роль в развитии многих хронических заболеваний.
Доказано следующее положительное воздействие легкого кетоза:
Регулярно проводятся исследования, и рассматривается возможная эффективность кетогенной диеты при некоторых заболеваниях: мигрени, поликистозе яичников, онкологических заболеваниях мозга. Возможно замедление развития болезни Альцгеймера. Таким образом, кето диета и достижение правильного кетоза может помочь пациентам прожить долгую и здоровую жизнь, увеличить период ремиссии при хронических неизлечимых заболеваниях.
4. Легкий кетоз и кетоацидоз
Вопреки распространенному заблуждению, алиментарный кетоз и диабетический кетоацидоз – это совершенно разные состояния. Если кетоз, достигнутый с помозью кето-диеты безопасен и полезен для организма, то кетоацидоз – это опасное патологическое состояние.
К сожалению, пока многие врачи путают эти термины и не видят между ними разницы.
Кетоацидоз возникает преимущественно у пациентов с первым типом сахарного диабета, если они не принимают инсулин. При диабетическом кетоацидозе (ДКА) уровень сахара и кетоновых тел достигает очень высоких показателей, что нарушает кислотно-щелочной баланс крови. Состояние пациентов с кетоацидозом может быть очень тяжелым, возникает обезвоживание, рвота, боли в животе, сильная слабость. ДКА требует срочной госпитализации с внутривенным вливанием жидкостей и инъекциями инсулина, чтобы быстро понизить уровень глюкозы в крови.
При алиментарном кетозе, которого вы можете достигнуть на кето-диете, уровень БОМК (бета-гидроксимасляная кислота) в крови обычно не превышает 5 ммоль/л, в то время как для ДКА не редкость повышение БОМК до 10 ммоль/л и выше. Это объясняется неспособностью организма самостоятельно вырабатывать инсулин.
Когда в состоянии кетоза уровень кетоновых тел в крови достигнет определенного лимита, поджелудочная железа начнет вырабатывать достаточное количество инсулина, чтобы предотвратить дальнейшее увеличение концентрации кетоновых тел. У пациентов с сахарным диабетом 1-го типа поджелудочная железа не способна вырабатывать инсулин или вырабатывает его в очень маленьком количестве. Таким образом, даже на фоне внутримышечного или внутривенного введения инсулина кетоновые тела продолжат вырабатываться и достигнут показателей, угрожающих жизни.
Кетоацидоз может также возникнуть у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которые принимают ингибиторы SGLT-2 (инвокана, дапаглифлозин, джаржинс и др.), но происходит это довольно редко.
В очень редких случаях кетоацидоз может развиться у кормящих женщин, которые не болеют диабетом.
Но в целом у людей, организм которых способен нормально вырабатывать инсулин, риск развития кетоацидоза исключительно мал.
5. Как правильно войти в кетоз?
Существуют пути для быстрого и правильного вхождения в состояние кетоза:
6. Сколько нужно белка в состоянии кетоза
Разумеется, протеины (белки) необходимы даже при строгом соблюдении кето диеты, так
как они предотвращают потерю мышечной массы. Однако возникает много вопросов, как
же влияют белки в рационе на уровень кетоновых тел.
В процессе пищеварения протеины распадаются на аминокислоты, которые отчасти
стимулируют выработку инсулина. Небольшое количество инсулина необходимо для
транспортировки аминокислот в мышечную ткань. Однако потребление большого
количества белков с пищей ведет к значительному выбросу инсулина, что, в свою очередь,
понижает уровень кетоновых тел в крови.
По этой причине кетогенная диета при эпилепсии ограничивает потребление белков так
же строго, как и потребление углеводов. Это гарантирует стабильное поддержание
высокого уровня кетоновых тел.
В целом же влияние белков на организм при кето диете разнообразно и зависит от многих
факторов. Некоторые люди отмечают, что уровень кетонов в крови у них относительно низкий, когда они едят больше белка. Другие же остаются в состоянии кетоза, даже потребляя несколько большее количество протеина. Доктор Bjarte Bakke провел ряд исследований, чтобы выяснить, какое максимальное количество белка можно потреблять, не выводя организм из состояния кетоза. Результаты показали, что белки не играют главную роль. Важнее ограничивать потребление углеводов с пищей (не более 20 г в сутки).
Однако подобные эффекты от потребления белков строго индивидуальны. Если вы хотите
оставаться в состоянии кетоза, потребляя большое количество белка, можно попробовать провести самостоятельное исследование, просто наблюдая за своим организмом на протяжении диеты. Таким образом, можно будет определить индивидуальный лимит потребления белков в сутки.
7. Что такое оптимальный уровень кетоза?
Концентрация кетонов в крови, необходимая для оптимального уровня кетоза, имеет достаточно
широкие границы. Они были определены в исследованиях Dr. Steve Phinney и Dr. Jeff
Volek и отражаются в следующем графике.
Зона легкого кетоза начинается с уровня БОМК 0,5 ммоль/л. Однако для достижения «оптимального кетоза» его уровень должен подняться до 1,5 – 3,0 ммоль/л. Когда концентрация кетоновых тел в крови находится в этих пределах, жиры сжигаются эффективнее и повышается выработка энергии из кетоновых тел. Физические упражнения могут ускорить этот процесс, но эффект будет носить временный характер.
Стабилизация БОМК на уровне выше 3,0 ммоль/л наблюдается у некоторых людей на
кето диете, но такая концентрация все же более характерна для лечебного голодания. В
среднем она достигается за 2 – 3 дня голодания.
Концентрация кетонов в крови выше 10 ммоль/л означает состояние кетоацидоза. Это
неотложное состояние в медицине, при котором требуется срочная госпитализация
пациента. Без квалифицированного лечения оно представляет серьезную угрозу для
здоровья и жизни человека.
Доказано, что дальнейший рост уровня кетонов выше 3,0 ммоль/л не дает каких-либо
преимуществ по сравнению с «оптимальной зоной» (от 1,5 до 3,0 ммоль/л). Не происходит
более интенсивного сжигания жиров, скорейшей потери веса, не усиливается положительный эффекти при профилактике диабета.
Большинство исследователей отмечают, что уровень БОМК в крови выше 3,0 ммоль/л лишь
показывает, что организм не использует кетоны оптимальным образом для
получения энергии.
Хоть показатели 1,5 – 3,0 ммоль/л и считаются «оптимальным уровнем» кетоза, сжигание жиров и контроль глюкозы в крови начинается и при меньшей концентрации.
Последние исследования показали, что пациенты, достигшие в результате кето-диеты уровня
БОМК всего лишь 0,6 ммоль/л, теряли в весе до 12% массы тела. Также происходила
стабилизация уровня глюкозы, которая позволяла пациентам с диабетом снижать количество принимаемых лекарств или временно прекращать лечение.
8. Как понять, что вы в состоянии кетоза
Единственным достоверным способом проверить, удалось ли вашему организму правильно войти в кетоз, является измерение уровня кетоновых тел в крови. Однако есть и другие признаки,
которые указывают на это косвенно.
Наиболее распространены следующие признаки:
Измерение уровня кетонов
Далее перечислены три основных метода измерения уровня кетонов (в порядке убывания
достоверности)
Кетоны в крови
Прямое измерение уровня кетонов в крови является наиболее точным и достоверным. Уровень БОМК будет наиболее низким, если проводить измерения утром. Наиболее высокий уровень кетонов отмечается после приема пищи, соответствующей требованиям кето диеты.
Шкала легкого кетоза выглядит следующим образом:
Ацетоновое дыхание
Анализаторы выдыхаемого воздуха измеряют долю ацетона, когда вы выдыхаете, с
помощью специального цветового индикатора.
Например, прибор для измерения кетонов Ketonix определяет следующие уровни кетоза по
цветам:
Содержание кетонов в моче
Данный метод основан на определении концентрации ацетоацетата, кетона, который в
норме выделяется с мочой. Любой цвет индикатора от розового до пурпурного
показывает, что организм находится в состоянии кетоза, а более темные оттенки говорят о
глубоком кетозе. Однако если организм обезвожен, цвет индикатора также будет
пурпурным.
Данный тест на практике применяется в первые недели кето-диеты. Если организм находится в
состоянии кетоза уже несколько недель, уровень ацетоацетата в моче начнет падать,
данный метод не будет считаться объективным.
Что делать, если вы не можете войти в состояние кетоза?
Если вы придерживаетесь кето диеты, но нет никаких признаков, что организм вошел в состояние кетоза, вам могут помочь следующие советы:
9. Побочные эффекты, заблуждения и потенциальная опасность кетоза
Побочные эффекты наблюдаются обычно в первые дни кето диеты и включают: головные
боли, слабость, головокружение, раздражительность, судороги и запоры. Этот комплекс симптомов иногда называют «кето грипп». Их проявление можно ослабить употреблением большого количества жидкости и электролитов.
Безопасно ли состояние кетоза для любого человека?
Состояние кетоза не только безопасно для подавляющего большинства людей, но и имеет
несомненное положительное воздействие. В первую очередь это похудение, нормализация уровня сахара и инсулина в крови, улучшение работоспособности и концентрации.
Но, есть категория людей, которые должны находиться под наблюдением врача во время кето диеты или те, кому она полностью противопоказана. Врачебного контроля на время кето-диеты требуют люди со следующими заболеваниями и состояниями:
Избегать кетодиеты по медицинским показаниям должны следующие категории
людей:
«Данная статья была переведена на русский с зарубежного источника Diet Doctor, крупнейшего в мире сайта, посвященного низкоуглеводным диетам.»
Как понять что ты в кетозе на кето диете
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Механизмы действия кетогенной диеты
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(10-2): 72-75
Тюльганова Д. А., Насаев Ш. Ш., Чугреев И. А., Родионова М. А., Завьялов Г. А. Механизмы действия кетогенной диеты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(10-2):72-75.
Tiulganova D A, Nasaev Sh Sh, Chugreev I A, Rodionova M A, Zavyalov G A. Mechanisms of ketogenic diet action. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(10-2):72-75.
https://doi.org/10.17116/jnevro201811810272
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
В статье представлены целесобразность и эффективность применения кетогенной диеты при эпилепсии. Подробно рассматриваются молекулярные механизмы ненаправленного и направленного действие кетонов на клетки головного мозга.
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Кетогенная диета — эффективный нефармакологический метод терапии эпилепсии, устойчивой к лекарственным препаратам [1], который может использоваться даже у младенцев. Результаты исследования [2], в котором участвовали дети в возрасте от 2,5 нед до 2 лет с ежедневными приступами, показали на фоне кетогенной диеты достоверное снижение количества и тяжести приступов в 50% случаев, как и в среднем по популяции.
Триглицериды, содержащиеся в пище, подвергаются расщеплению липазами в желудочно-кишечном тракте до глицерина и жирных кислот, которые всасываются в тонком кишечнике и попадают в печень. Там они подвергаются β-окислению с образованием кетоновых тел (преимущественно, гидроксибутирата, ацетоацетата и ацетона) [3]. В условиях голодания кетоновые тела являются альтернативным глюкозе источником энергии для организма [4]. Они, попадая из печени в кровоток, легко проникают через гематоэнцефалический барьер c помощью специальных монокарбоксилатных транспортеров [5] и становятся источником энергии для клеток головного мозга — наиболее глюкозозависимого органа. Уже давно было показано, что голодание имеет терапевтическую ценность в лечении эпилепсии [6]. А поскольку кетоны являются продуктами метаболизма липидов, была предложена концепция кетогенной диеты, которая заключается в уменьшении плазменного уровня глюкозы и повышении кетоновых тел путем увеличения содержания в пище липидов и снижения содержания углеводов [7].
Классическая кетогенная диета основана на том, что 60—80% энергии в организм поступает посредством метаболизма длинноцепочечных жирных кислот (16—20-углеродные) [7]. Эта диета достаточно строга и поддерживать ее крайне тяжело. Поэтому был разработан альтернативный вариант питания, при котором около 45% энергии поставляется в организм при употреблении замещенных среднецепочечных (6—12-углеродные) остатков жирных кислот триглицеридов за счет увеличения углеводной составляющей питания [8]. Показано, что среднецепочечная кетогенная диета не только более проста в соблюдении, но и более терапевтически эффективна, и сегодня для лечения рефрактерной эпилепсии у детей и взрослых применяют преимущественно этот вариант.
Долгое время считалось, что снижение частоты эпилептических приступов — результат того, что кетоновые тела являются альтернативой глюкозе в трофике клеток головного мозга. Однако, по мере изучения эффективности этого метода один за другим возникали вопросы: в чем именно заключается ненаправленное и (если оно присутствует) направленное действие кетонов на клетки головного мозга, каковы молекулярные механизмы этого действия и почему эффективность терапии зависит от длины углеродного скелета.
Механизм действия
Ненаправленное действие. Действительно, отчасти именно эффект замены источника энергии для клеток головного мозга имеет терапевтическую ценность [9]. Пациенты с мутацией в гене глюкозного транспортера GLUT1 одинаково хорошо отвечают на классическую кетогенную диету и диету, основанную на триглицеридах, замещенных остатками среднецепочечных жирных кислот [10]. Результаты экспериментов на мышах [11] с нормально функционирующим транспортером глюкозы показали, что добавление в рацион глюкозы достоверно снижает антиконвульсантный эффект. Эти данные подчеркивают важность не только увеличения количества триглицеридов, поступающих с пищей, но и обязательного снижения потребления углеводов.
Гипотез о непосредственном механизме снижения возбудимости несколько. Согласно первой, важную роль играет снижение продукции АТФ от окисления глюкозы и открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов [12]. Другой возможный механизм может быть связан с изменением проницаемости мембран митохондрий, уменьшающих выраженность митохондриальной дисфункции и клеточной гибели [13]. Третья гипотеза — ингибирование аденозинкиназы с последующим увеличением уровня аденозина и активацией аденозиновых рецепторов А1 (ингибирующие) [14]. Кроме того, имеются данные исследований [15], свидетельствующие о том, что кетоны могут быть вовлечены в эпигенетические эффекты, которые выявлены у больных хронической эпилепсией и связаны с метаболизмом аденозина.
Однако все эти гипотезы никак не объясняют преимуществ среднецепочечной кетогенной диеты. Например, до недавних пор считалось, что триглицериды, замещенные остатками длинноцепочечных жирных кислот, просто дольше метаболизируются. Но при долгосрочной терапии достигается равновесная концентрация, не зависящая от скорости метаболизма. Ряд исследований показал, что влияние на энергетический профиль клеток мозга 8—10-углеродных жирных кислот опосредуется не только кетонами, находящимися в плазме крови и поступившими туда из печени, но и самими жирными кислотами. Так, октановая (8-углеродная, каприловая) жирная кислота может подвергаться β-окислению непосредственно в астроцитах, причем легче, чем декановая (10-углеродная, каприновая), повышая эффективность выработки кетоновых тел прямо в глиальных клетках [16]. В свою очередь, декановая кислота активирует гликолитические процессы, в результате вырабатывается лактат, который нейроны могут использовать в качестве еще одного источника энергии, хотя и с меньшей эффективностью [16]. Таким образом, концентрация кетоновых тел в головном мозге на 50% выше, чем в кровотоке, не только по причине их усиленного потребления нейронами в качестве источника энергии, но и за счет способности клеток астроглии к самостоятельному метаболизму жирных кислот [17].
Кроме того, кетоны способны влиять на метаболизм аминокислот в нейронах, что может сказываться на метаболизме нейромедиаторов. Действительно, в процессе поддержания среднецепочечной кетогенной диеты было показано снижение концентрации в тканях головного мозга глутамата и повышение уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [18].
Направленное действие. Кетоны в организме обладают и более специфическими, направленными эффектами, большинство из которых рецептор-опосредованы. В терапевтически значимых концентрациях гидроксибутират и ацетоацетат не влияют на ионотропные рецепторы ГАМК или глутаматергические (AMPA и NMDA) рецепторы [19]. При этом в высоких концентрациях (>100 ммоль/л) ацетон и гидроксибутират активируют рецепторы ГАМК и глицина [20]. По некоторым данным [21], кетоны могут конкурировать с хлором на везикулярном транспортере глутамата, угнетая глутаматергическую передачу. Высокие концентрации ацетоацетата (>10 ммоль/л) ингибируют потенциалзависимые кальциевые каналы в пирамидальных клетках гиппокампа, что приводит к уменьшению возбудимости (на животных моделях) [22].
Более глубокое понимание механизмов работы кетогенной диеты пришло с рядом экспериментов, в которых было показано, что противоэпилептическое действие имеют не только кетоны, но и сами среднецепочечные жирные кислоты. В исследовании [23], проведенном на крысах, индуцировались эпилептические приступы: либо с помощью введения пентетразола (антагониста рецепторов ГАМК, используемого для моделирования абсансных приступов), либо при помощи перфузии безмагниевой питательной средой. В обоих случаях декановая кислота блокирует судорожную активность в течение 30 мин после введения. Что примечательно, такого эффекта не наблюдается при использовании гидроксибутирата и ацетона. Декановая кислота повышала порог судорожной готовности даже в условиях нехимического моделирования приступов при электрической стимуляции (6 Гц). Но наиболее неожиданным и важным эффектом декановой кислоты, раскрывающим механизмы возникновения этих терапевтически важных эффектов, оказалась ее способность в микромолярных концентрациях селективно блокировать АМРА-рецепторы, значимые в течении эпилепсии [24] — именно их блокаторы используются в качестве противоэпилептических препаратов перампанел (сайт связывания отличен от сайта декановой кислоты), топирамат. Наиболее высокую эффективность блокада АМРА-рецепторов показывает в терапии фокальных приступов и генерализованных клонико-тонических судорог. Вероятно, это связано с повышением эффективности блокады АМРА-рецептора при деполяризации нейронов [24]. Во время синаптической активации декановая кислота связывается с сайтом, отличным от сайта связывания глутамата, что потенциально представляет широкие терапевтические возможности [25]. Один из последних выявленных механизмов противосудорожного эффекта может быть обусловлен действием декановой кислоты на γ-рецептор, активируемый пероксисомными пролифераторами (PPARγ) [26], что приводит к усилению митохондриальной функции и увеличивает активность митохондриального комплекса I [27]. Известно, что декановая кислота активирует PPARγ, который стимулирует биогенез митохондрий в нейронах [28]. Это подтверждают эксперименты на мышах [29], где был выявлен синергичный с кетогенной диетой эффект агонистов PPARγ в модели судорог in vivo.
Что касается октановой кислоты — одной из наиболее распространенных среднецепочечных жирных кислот, она также при введении per os проявляет противосудорожную активность — повышает порог возбудимости при индукции клонических и миоклонических судорог у крыс и при электрической стимуляции в экспериментах на мышах при условии понижения уровня глюкозы в крови [30]. При отсутствии контроля уровня глюкозы эффект полностью исчезает [29]. Октановая кислота не взаимодействует с АМРА-рецепторами — предположительно, ее влияние связано с неспецифическим действием на аденозиновые рецепторы. Однако, ее дериваты (такие, как 5-метилоктановая кислота) демонстрируют АМРА-зависимый контроль над приступами как in vitro, так и in vivo [31]. Таким образом, в аспекте фармакологической эффективности более перспективной оказывается декановая кислота.
Другие дието-чувствительные заболевания
Взаимодействие продуктов расщепления среднецепочечных триглицеридов с АМРА-рецепторами и PPAR, влияние на выработку АТФ и митохондриальный биогенез позволяют предположить эффективность диеты в терапии других патологий. Действительно, результаты некоторых исследований выявляют ее эффективность не только в терапии эпилепсии, но и в лечении болезни Альцгеймера АМРА-опосредовано [32] и путем влияния на функционирование митохондрий [33]. Также кетогенная диета представляет определенный интерес в терапии опухолевых заболеваний. На данный момент не проведено полноценных клинических испытаний, однако на клеточных культурах и в наблюдательных исследованиях с участием пациентов показано, что ингибирование АМРА-рецепторов подавляет миграцию и пролиферацию клеток некоторых опухолей, например глиобластомы [34]. Кроме того, снижение плазменного уровня глюкозы, ингибирование гликолиза [18] и неспособность клеток опухоли использовать кетоновые тела в качестве субстрата приводят к ограничению роста опухоли [35]. Еще одним из перспективных использований кетогенной диеты в клинической практике является сахарный диабет 2-го типа: показано [36], что снижение плазменного уровня глюкозы и увеличение уровня кетоновых тел благоприятно влияет на липидный профиль, способствует снижению массы тела и инсулинорезистентности. Последнее поколение противодиабетических лекарственных препаратов представлено агонистами PPAR, что позволяет предположить эффективное воздействие кетогенной диеты на течение сахарного диабета.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.