как узнать о резистентности к трастузумабу
Как узнать о резистентности к трастузумабу
Новости из Сан-Антонио: Эффективность терапии пембролизумабом и трастузумабом у больных раком молочной железы, резистентным к трастузумабу (многообещающие результаты исследования Ib/II фазы PANACEA)
Одновременная терапия пембролизумабом (Кейтруда) и трастузумабом (Герцептин), проведенная у больных распространенным HER2-позитивным раком молочной железы (РМЖ), резистентным к трастузумабу, обладает приемлемым профилем безопасности и клиническим преимуществом у PD-L1-позитивных пациенток. Такие многообещающие результаты были получены Loi и соавторами в клиническом исследовании Ib/II фазы PANACEA и представлены в 2017 году на симпозиуме в Сан-Антонио (Abstract GS2-06).
Известно, что около 20% больных инвазивным РМЖ являются HER2-позитивными. С течением времени у ряда этих пациенток развивается резистентность к трастузумабу. Совместно со своими коллегами д-р Loi предположил, что одним из механизмов ее преодоления может быть иммунотерапия.
В проведенном ими исследовании Ib/II фазы приняли участие 58 больных распространенным РМЖ, у которых было выявлено прогрессирование заболевания на терапии с включением трастузумаба. У всех участниц была выполнена оценка уровня экспрессии HER2, статуса PD-L1, а также содержания опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (ОИЛ). В Ib фазе исследования была выполнена эскалация дозы пембролизумаба в комбинации со стандартной дозой трастузумаба. Дозолимитирующей токсичности выявлено не было. Во II фазе исследования приняли участие 40 PD-L1-позитивных и 12 PD-L1-негативных пациенток. Терапия пембролизумабом проводилась в дозе 200 мг каждые 3 недели в комбинации со стандартной дозой трастузумаба. Лечение продолжалось в течение 24 месяцев или до выявления прогрессирования заболевания.
У PD-L1-позитивных больных исследование достигло своей первичной конечной точки. В этой группе частота объективного ответа (ЧОО) составила 15%, частота контроля заболевания – 25%. Показатель ЧОО в подгруппе PD-L1-позитивных больных, имеющих ≥5% ОИЛ в очагах метастатического поражения, составил 39%, а уровень контроля заболевания – 47%. Ни у одной из участниц, не имеющих экспрессии PD-L1, ответа зарегистрировано не было.
На момент представления результатов у 5 (10,8%) больных из PD-L1-позитивной когорты не было признаков прогрессирования заболевания. Терапия пембролизумабом и трастузумабом обладала приемлемым профилем безопасности. Из нежелательных явлений чаще всего была зарегистрирована утомляемость 1-2 степени (21% больных). Из иммуноопосредованных нежелательных явлений наиболее часто встречались гипер- и гипотиреоз 1-2 степени (6,7% больных) и пневмонит 3-4 степени (3,4%).
Источник: веб-сайт ASCO; San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 (Abstract GS2-06).
Узнать больше о лечении рака молочной железы можно на
Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы»
(25-26 января 2018, Лотте Отель Москва)
Как узнать о резистентности к трастузумабу
Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва
Публикация исследования греческой группы HORG по оценке эффективности адъювантной химиотерапии и трастузумаба в течение 6 или 12 месяцев вновь оживили дискуссию об оптимальной продолжительности назначения трастузумаба [1]. Эта дискуссия остается актуальной для России, где по данным компании Hoffmann-La Roche количества проданного герцептина достаточно для лечения примерно 25% больных с амплификацией HER-2 от числа нуждающихся в препарате. Понятно, что уменьшение продолжительности лечения в два раза ровно на столько же увеличит число больных, получивших лечение. Другой причиной уменьшения продолжительности введения трастузумаба является его кардиотоксичность, частота которой увеличивается с увеличением продолжительности введения.
Исследование FinHER породило надежду, что короткий курс адъювантного назначения трастузумаба (в течение 9 недель) совместно с химиотерапией снижает относительный риск прогрессирования по сравнению с химиотерапией на 58% [2]. Это снижение примерно соответствует тому, что было получено в больших рандомизированных исследованиях по сравнению адъювантной химиотерапии только и в сочетании с трастузумабом в течение 12 месяцев. Например, в исследовании HERA зарегистрировано снижение относительного риска прогрессирования на 34% в группе адъювантной химиотерапии и трастузумаба в течение 12 месяцев по сравнению с химиотерапией только [3].
Первым опубликованным рандомизированным исследованием по сравнению трастузумаба в течение 6 месяцев и 12 месяцев при проведении адъювантной химиотерапии было французское исследование PHARE [4]. В это исследование были включены 3380 больных с амплификацией HER-2, которые получали трастузумаб одновременно с химиотерапией или после ее окончания. Разрешались различные режимы химиотерапии (комбинация антрациклинов и таксанов, только антрациклин-содержащие и только таксан-содержащие, без таксанов и антрациклинов), но при условии не менее 4 курсов. Больные при рандомизации были стратифицированы по времени назначения трастузумаба (одновременно с химиотерапией, последовательно), содержанию рецепторов эстрогенов (положительные, отрицательные) и исследовательскому центру. Статистическая гипотеза основывалась на предположении, что 6 месяцев трастузумаба не хуже (non-inferior) 12 месяцев введения препарата. Для этого считалось приемлемым, если абсолютная разница в 2-летней безрецидивной выживаемости не превысит 2%. При медиане наблюдения 42,5 месяца 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 93,8% и 91,1% в группе 12 месяцев и 6 месяцев трастузумаба соответственно. Разница составила 2,7%, что не позволяет утверждать, что более короткое по срокам введение трастузумаба не хуже 12-месячного. Авторы отметили увеличение частоты кардиотоксичности с 1,9% до 5,9% при увеличении продолжительности введения трастузумаба с 6 до 12 месяцев. Был проведен подгрупповой анализ, который выявил, что наибольший выигрыш от увеличения продолжительности введения получили больные при последовательном назначении химиотерапии и трастузумаба и размере первичной опухоли более 2 см. При одновременном назначении химиотерапии и трастузумаба более длительное его введение было эффективнее у больных с положительными рецепторами эстрогенов, у больных с отрицательными рецепторами разница между 6 и 12-месячным введением трастузумаба была минимальна.
В последующем был проведен дополнительный анализ исследования PHARE с целью сравнения эффективности короткого и стандартного введения трастузумаба в зависимости от прогноза больных [5]. В качестве критерия эффективности была выбрана 3-летняя выживаемость без отдаленных метастазов. Для этого был проведен однофакторный, а затем многофакторный анализ больных, включенных в исследование, и обнаружено, что наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах (N0, N1 и N2) и размер первичной опухоли (T1 и T2-3) достоверно влияют на показатели выживаемости без отдаленных метастазов. В зависимости от данных характеристик все больные были разделены на прогностические группы и в рамках каждой группы произведена оценка 3-летней выживаемости без отдаленных метастазов в зависимости от продолжительности введения трастузумаба. Было показано, что больные с I-IIA стадиями имеют хороший прогноз за счет низкой частоты развития отдаленных метастазов и практически одинаковые результаты, независимо от продолжительности введения трастузумаба. У больных с IIB-III стадиями отмечается существенное увеличение частоты отдаленного метастазирования и имеется тенденция лучших результатов при длительном назначении трастузумаба.
В греческое исследование была включена 481 больная, получавшая дозоуплотненную адъювантную химиотерапию (FEC700/75/700 мг/м 2 4 цикла, затем доцетаксел 75 мг/м 2 4 цикла каждые 2 недели с поддержкой Г-КСФ) с назначением трастузумаба одновременно с доцетакселом в течение 6 или 12 месяцев. Статистическая теория базировалась на предположении, что 6 месяцев введения трастузумаба не хуже 12 месяцев. Для подтверждения этого разница в абсолютных цифрах между показателем 3-летней безрецидивной выживаемости не должна превышать 8%, а величина относительного риска не должна превышать 1,53 (HR=1,53). При медиане наблюдения более 47 месяцев 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 95,7% и 93,3% в группах 12 и 6 месяцев трастузумаба соответственно (HR=1,57, p=0,137). В связи с выходом относительного риска развития прогрессирования за установленный показатель 1,53 не подтверждается гипотеза, что 6-месячное введение трастузумаба не хуже 12-месячного. Общая выживаемость и частота кардиотоксичности не отличались в обеих группах. При подгрупповом анализе отмечено отсутствие выигрыша от назначения 12-месячного введения трастузумаба у больных с негативными рецепторами эстрогенов и почти достоверный выигрыш при положительных рецепторах.
Таким образом, уже второе исследование подтвердило, что стандартной продолжительностью трастузумаба при адъювантной терапии является его введение в течение 12 месяцев. Проходящие в настоящее время исследования PERSEPHONE, SHORT-HER, SOLD должны предоставить новые сведения об оптимальной продолжительности адъювантного лечения трастузумабом. Однако в нашей действительности врач часто стоит перед дилеммой – назначить трастузумаб одной больной в течение 12 месяцев или двум больным в течение 6 месяцев. Можно ли это сделать, не ухудшив результаты лечения? Анализ проведенных исследований показывает, что для получения наилучших результатов надо стремиться назначать одновременно химиотерапию и трастузумаб. Для этого подходят схемы с последовательным назначением антрациклин-содержащих комбинаций (например AC 60/600 мг/м 2 каждые 3 недели 3-4 курса) с последующим назначением таксанов (паклитаксел 175 мг/м 2 или доцетаксел 75-80 мг/м 2 каждые 3 недели 3-4 курса). В этом случае трастузумаб назначают одновременно с таксанами с последующим продолжением. Для больных с I стадией уместно в качестве адъювантной терапии назначении паклитаксела еженедельно в дозе 80 мг/м 2 в течение 12 недель с одновременным введением трастузумаба и его продолжением после окончания химиотерапии. При одновременно назначении химиотерапии и трастузумаба у больных с I-II стадиями возможно сокращение сроков введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев без потери эффективности терапии по данным исследования PHARE. У больных с отрицательными рецепторами независимо от стадии болезни возможно сокращение продолжительности трастузумаба, в то время как при положительных рецепторах такое сокращение приведет к ощутимому ухудшению результатов по данным исследований PHARE и группы HORG. Это имеет под собой следующее обоснование. Известно, что трастузумаб усиливает эффект как химиотерапии, так и гормонотерапии и обладает скромной противоопухолевой активностью при монотерапии. Поэтому у больных с отрицательными рецепторами наибольший выигрыш будет достигаться на этапе одновременного применения химиотерапии и трастузумаба, который занимает 4-6 месяцев в зависимости от режима химиотерапии, и дальнейшее продолжение монотерапии трастузумабом может обусловить минимальный выигрыш. У больных с положительными рецепторами эффект адъювантного лечения в равной степени зависит как от начальной химиотерапии, так и последующего длительного назначения гормонотерапии. Поскольку трастузумаб способен потенциировать противоопухолевый эффект обоих видов системной терапии, то его отмена на этапе гормонотерапии в интервале 6-12 месяцев может серьезным образом ухудшить результаты лечения. Это и было подтверждено при проведении подгрупповых анализах обоих исследований.
И еще. Сегодняшняя российская клиническая практика показывает, что в условиях ограниченного доступа к трастузумабу его чаще назначают больным с метастатическим процессом и реже в качестве адъювантной терапии. При лечении метастатических больных раком молочной железы добавление трастузумаба улучшает результаты химиотерапии гормонотерапии, увеличивает продолжительность жизни, но лишь единичные больные демонстрируют 3- и 5-летнюю продолжительность жизни. Трастузумаб на этапе адъювантной терапии демонстрирует гораздо большую эффективность, снижая риск развития рецидива на 35-50% по данным многочисленных рандомизированных исследований. Поэтому для улучшения результатов лечения и снижения смертности от рака молочной железы важно обеспечить трастузумабом всех больных операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 при проведении адъювантной терапии. В этом может помочь уменьшение продолжительности введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев у пациентов, для которых не было продемонстрировано существенной разницы в результатах при применении короткого и длинного курса лечения трастузумабом.
Какие же выводы можно сделать на основании опубликованных исследований?
Ключевые слова: : рак молочной железы, гиперэкспрессия HER-2, трастузумаб.
Продолжительность терапии Герцептином при HER2-позитивном раке молочной железы
Лиганды к HER2 пока еще не идентифицированы. Предполагается, что он участвует в процессе димеризации в качестве корецептора, образуя гетеродимеры с другими представителями семейства EGFR. Помимо этого HER2, обладая конститутивной активностью, может принимать участие в лиганд-независимой гомо- или гетеродимеризации. Полагают, что HER2 является наиболее частым партнером для димеризации со всеми другими рецепторами, включая HER3. В отличие от других EGFR, HER3-рецептор не обладает собственной тирозинкиназной активностью, и для генерации сигнала ему необходима гетеродимеризация.
Кроме того, он содержит по крайней мере 6 доменов для связывания с регуляторной субъединицей PI3K: p85 и является наиболее мощным из всех EGFR активатором PI3K-пути. HER3 играет важную роль в реализации биологической активности HER2. Появились экспериментальные данные о том, что клеточные линии РМЖ, экспрессирующие как HER2-, так и HER3-рецепторы, обладают более высокой степенью фосфорилирования Akt. По данным некоторых исследований, гиперэкспрессия HER3 ассоциирована с плохим прогнозом и снижением выживаемости больных [1].
Основным механизмом гиперэкспрессии белка HER2 считается амплификация гена. Известно, что экспрессия HER2 способствует канцерогенезу. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что трансфекция HER2 в эпителиальные клетки молочной железы индуцирует опухолевую трансформацию. Однако для стимуляции клеточной пролиферации РМЖ рецептору HER2 необходим HER3, что подчеркивает значимость гетеродимерного комплекса HER2/HER3 [2].
С развитием и прогрессированием РМЖ связана также активация рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). IGF-1R также относится к числу тирозинкиназных рецепторов, связываясь с IGF-1 и IGF-2, он регулирует клеточную пролиферацию и выживание. Существуют доказательства перекрестного взаимодействия между путями проведения сигнала, активированными семейством EGFR и IGF-1R. Так, в клетках РМЖ, резистентных к трастузумабу, выявлена гетеродимеризация между IGF-1R и HER2, что может являться одной из причин резистентности [1].
Внедрение в клиническую практику трастузумаба (Герцептин) – гуманизированного моноклонального антитела к экстрацеллюлярному домену белка HER2 – кардинально повлияло на выживаемость пациенток с HER2-положительным РМЖ, существенно улучшив как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения.
Трастузумаб. Механизм противоопухолевого действия
Трастузумаб обладает комплексным механизмом противоопухолевого действия, который обусловлен блокадой внутриклеточных путей передачи сигнала, которые запускает HER2, а также стимуляцией противоопухолевого иммунного ответа (рис. 1) [3]. В результате клинических исследований доказаны следующие эффекты трастузумаба:
Эффективность лечения трастузумабом при диссеминированном HER2-позитивном раке молочной железы
Клинические исследования показали, что при диссеминированном HER2-позитивном РМЖ монотерапия трастузумабом эффективна как в первой, так и в последующих линиях лечения (табл. 2). В таблице 3 представлены результаты рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность таксанов и их комбинации с трастузумабом в первой линии лечения HER2-положительного рака молочной железы. По сравнению со стандартной химиотерапией (ХТ) (табл. 3) и монотерапией трастузумабом (табл. 2) использование комбинации трастузумаба с цитостатиками достоверно повышает эффективность первой линии лечения HER2-положительного рака молочной железы.
В последующих клинических исследованиях было показано, что трастузумаб хорошо переносим и эффективен в комбинации с винорельбином, платиновыми производными, капецитабином, гемцитабином, ингибиторами ароматазы [9]. Добавление карбоплатина [10] или капецитабина [11] к комбинации трастузумаба с доцетакселом не привело к повышению эффективности лечения, за исключением достоверного увеличения медианы времени до прогрессирования болезни с 12,8 до 17,9 мес. при использовании трехкомпонентного режима с капецитабином. Добавление паклитаксела к комбинации Герцептина с карбоплатином позволило повысить частоту достижения объективного эффекта с 36 до 52% (p = 0,04), медианы времени до прогрессирования болезни с 7,1 до 10,7 мес. (p = 0,03) без увеличения медианы продолжительности жизни (32,2 и 35,7 мес., p = 0,73) больных [12].
В настоящее время Герцептин является стандартом как адъювантной терапии, так и терапии первой линии HER2-позитивного РМЖ. Трастузумаб обычно назначают до прогрессирования болезни, которое неизбежно наступает вследствие развития резистентности опухоли к лекарственным препаратам. Механизмы развития резистентности представлены в таблице 4. Вопрос о дальнейшей терапевтической тактике HER2-позитивного РМЖ весьма актуален, особенно в лечении метастатических форм.
Имеет ли смысл продолжать введение Герцептина после регистрации прогрессирования болезни? Этот вопрос был исследован в эксперименте на перевиваемых опухолях HER2-позитивного РМЖ (рис. 2). После развития резистентности опухоли к Герцептину максимальное подавление опухолевого роста вызывала комбинация Герцептина с паклитакселом, паклитаксел в монорежиме был достоверно менее эффективен [13]. Экспериментальные данные были подтверждены в небольшом клиническом исследовании GBG-26/BIG03-06, посвященном сравнительному изучению эффективности капецитабина в монорежиме или в комбинации с Герцептином при диссеминированном HER2-позитивном РМЖ, резистентном к терапии первой линии Герцептином в комбинации с ХТ [14].
В исследование было включено 156 пациенток, 78 из которых после рандомизации была назначена терапия Кселодой в стандартном режиме (Х), другим 78 – Кселодой на фоне продолжения введения Герцептина (Х + Н). Основной целью исследования было сравнение времени до прогрессирования болезни. Комбинация Кселоды с Герцептином по сравнению с монотерапией Кселодой привела к увеличению медианы времени до прогрессирования болезни с 5,6 до 8,2 мес. (HR = 0,69; 95% ДИ 0,48–0,97; двухсторонний log-rank p = 0,0338), повышению частоты достижения объективного эффекта с 27,0 до 48,1% (OR = 2,50; p = 0,0115) и контроля роста опухоли, включающего частоту объективного эффекта и стабилизации болезни длительностью более 24 недель, с 54,1 до 75,3% (p = 0,0068). Медиана общей выживаемости больных на фоне лечения капецитабином и Герцептином составила 25,5 мес., на фоне капецитабина в монорежиме – 20,4 мес. (p = 0,257).
Другое рандомизированное исследование III фазы EGF 104-900, в которое было включено 296 пациенток с HER2-позитивным РМЖ, резистентным к Герцептину, было посвящено изучению эффективности «максимальной» HER2-блокады [15, 16]. Выбор лечения осуществлялся путем рандомизации, после которой больные получали либо тирозинкиназный ингибитор HER1- и HER2-рецепторов лапатиниб в стандартной дозе 1500 мг/день, либо лапатиниб по 1000 мг/день на фоне продолжения еженедельного введения трастузумаба. Главной целью исследования было сравнение выживаемости больных без прогрессирования болезни. Согласно результатам исследования, комбинация двух таргетных препаратов является достоверно более эффективной, чем монотерапия лапатинибом. Медиана выживаемости больных без прогрессирования болезни, получавших лапатиниб на фоне продолжения введения трастузумаба, составила 12,0 недель, у больных на монотерапии лапатинибом – 8,1 недели (HR = 0,73; 95% ДИ 0,57–0,93; p = 0,008), объективный эффект – 10 и 7%, медиана общей выживаемости – 52 и 39 недель соответственно, хотя разница была статистически недостоверной.
Таким образом, результаты обоих клинических исследований свидетельствуют о том, что после наступления прогрессирования на фоне лечения трастузумабом в комбинации с химиотерапией Герцептин целесообразно оставлять в качестве одного из компонентов последующей лекарственной терапии. В этом случае в комбинации с Герцептином может применяться цитостатик, который ранее не получала пациентка, либо один из таргетных препаратов.
До настоящего времени для лечения HER2-позитивного РМЖ, резистентного к трастузумабу, чаще всего назначалась комбинация лапатиниба с Кселодой. Основанием для подобного выбора послужили данные рандомизированного исследования EGF100151, главной целью которого являлось сравнение времени до прогрессирования болезни при лечении капецитабином в монорежиме или в комбинации с лапатинибом [17]. Медиана времени до прогрессирования болезни была достоверно (p