как узнать что есть метастазы
Стадии рака и метастазы
Большинство пациентов, кому врачи диагностировали стадию рака и метастазы, спрашивает в основном о том, какие шансы избавиться от проблемы. Именно стадии рака и метастазы определяют продолжительность жизни. К примеру, при 4-й стадии рака, когда метастазы распространены и считаются неизлечимыми, пациенты склонны готовиться только к худшему. На самом же деле ответ на вопрос далеко не однозначен, стадия рака и метастазы заболевания не всегда могут означать летальный исход.
В некоторых случаях первичное образование может стать существенной проблемой, при которой сложно предположить благоприятный прогноз. И наоборот, стадия рака и метастазы могут заметно смягчаться многими факторами, т.к. существует масса нюансов, которые влияют на прогноз распространения опухоли:
-индекс Ki67,
-дифференцировка клеток,
-мутации,
-локализация опухоли в организме,
-особенности обнаруженных метастазов и другие моменты.
Метастатический рак – что это?
Практически любой рак поздней степени развития называется метастатическим. С греческого метастаз означает – meta stateo — «стою в отдаленности». В этом случае наблюдается поражение несколько отдаленных от основной опухоли органов, это происходит из-за распространения злокачественных клеток от опухоли по лимфатическим или кровеносным сосудам.
Это можно проиллюстрировать таким примером. У женщины нашли рак молочной железы, в правой железе у нее находится опухоль. По прошествии некоторого времени повторное обследование показывает, что в печени появились вторичные образования. Считать это появлением рака в печени неправильно – в данном случае наблюдается прогрессирование рака груди. После обнаружения подобного явления диагноз «рак молочной железы» сменяется на «метастатический рак молочной железы».
Что нужно знать о стадиях рака
Как таковой нулевой стадии развития рака не существует. В этом случае используют термин «рак на месте» или неинвазивная опухоль. Такое может наблюдаться в самых разных случаях локализации новообразования. Чаще опухолевое образование нулевого этапа строго локализовано и не выходит за границы эпителия, излечить его на данном этапе чаще всего вполне возможно. Если вовремя обнаружить проблему и своевременно взяться за ее исправление, результат будет практически на 100% удачным.
Первый этап патологии
Вторая стадия и метастазы
Развитие метастазов
Когда проблема развивается до уровня 3-ей степени рака с метастазами, опухоль становиться очень активной, быстро увеличивается в размерах, прорастая в находящиеся рядом ткани. В большинстве случаев наблюдаются отсевы в отдаленных лимфатических узлах. Постановка прогноза учитывает такие факторы, как степень дифференцировки и расположение опухоли, общее состояние пациента. Эти моменты могут как усугублять, так и обнадеживать положение больного. Успешное лечение здесь все еще вполне возможно.
4 стадия заболевания
Наиболее опасное и серьезное течение рака с метастазами. Опухоль в этом случае чаще всего имеет большие размеры, вторичные отсевы опухоли активно распространяются по органам. Каждая отдельно взятая опухоль обладает отличной способностью к распространению метастазов. Все зависит от типа ее активности и уровня агрессивности. Замечено, что высокодифференцированные опухоли распространяют метастазы менее активно, чем низкодифференцированные. Последние же отличаются очень бурным и агрессивным ростом метастазов.
Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за
— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.
После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.
Метастазы
В настоящее время врачи ведущих клиник мира применяют инновационные методы лечения рака, которые повышают выживаемость пациентов с метастазами. Успехов в лечении метастатического рака достигли онкологи Юсуповской больницы. В больнице применяются современные методики терапии и диагностики, благодаря чему количество больных, которым удалось продлить жизнь и повысить её качество, за последние годы увеличилось. Врачи Юсуповской больницы применяют комплексное лечение, учитывая общее состояние пациента, локализацию опухоли и активность ее метастазирования.
Проблема метастатического рака
В настоящее время в России большинству пациентов ставится первичный диагноз «рак III-IV стадии». Это значит, что у пациента есть отдаленные метастазы. Им необходимо лечение, которое позволит улучшить состояние и увеличит продолжительность жизни. В Юсуповской больнице лечат пациентов с метастазами, тем самым увеличивая продолжительность жизни.
Что собой представляют метастазы рака
Рак бывает первичным, когда опухоль образуется в органе, и метастатическим (Metastasis по гречески означает перемещение), когда опухолевые клетки поражают другие органы. Независимо от размеров первичной опухоли, наличие отдаленных метастазов говорит о IV стадии рака.
Довольно часто врачи впервые определяют метастазы, не диагностировав первичную опухоль. Это случается в случае таких видов онкологической патологии:
Как атипичные клетки, из которых состоит раковая опухоль, попадают из одного органа в другой? Известны 3 пути метастазирования рака: лимфогенный, с током лимфы, гематогенный, с кровью и имплантационный.
Попадая в кровь или лимфу, раковые клетки разносятся по всему организму, оседая в различных органах. Там они начинают быстро делиться и образуют метастазы. Эпителиальный рак преимущественно метастазирует по лимфатическим сосудам. Для меланомы и различного вида сарком характерный гематогенный путь метастазирования. Метастазы при раке желудка выявляют по путям оттока лимфы.
На процесс распространения метастаз влияют иммунные и биологические процессы. Одни из них способствуют распространению атипичных клеток, а другие блокируют их. В связи с этим процесс метастазирования может быть или активным, или замедленным. Это во многом зависит от степени злокачественности опухолевых клеток.
Скорость распространения метастаз зависит от многих факторов:
На интенсивность метастазирования также влияют вирусные инфекции, интоксикация, употребление алкоголя, неправильное питание. Противораковый иммунитет ослабляет хронический нервный стресс и нарушение кровоснабжения (облитерация периферических сосудов).
Метастазируют опухоли независимо от локализации в любой орган. Наиболее часто поражаются метастазами:
Симптомы метастатического рака
При наличии метастаз речь идёт о запущенной стадии заболевания. Она проявляется такими общими признаками:
Как выглядят метастазы? Местные симптомы зависят от локализации метастаз. При наличии метастатических очагов в лёгких пациентов беспокоит кашель, боль в грудной клетке и одышка. Метастазы в мягких тканях выявляют при меланоме. Когда диагностированы метастазы в печени, симптомы будут следующие:
В печень может метастазировать рак кишечника, желудка, молочной железы и другие. Метастазы Крукенберга – это злокачественные клетки, которые «оседают» в яичниках и формируют вторичную опухоль. При метастазах в костях человек чувствует постоянные боли, не купирующиеся анальгетиками, появляются патологические переломы.
Могут быть метастазы в поджелудочной железе. Когда имеется рак почки, метастазы выявляют в печени, лёгких, головном мозге. Головные боли, головокружение, периодическая рвота, приступы судорог, расстройства чувствительности, памяти, речи, слуха и зрения – это признаки метастазов в головной мозг.
Особо коварные метастазы в позвоночник. Сначала они имеют симптомы, сходные с признаками остеохондроза, не вызывая у больного опасения. Люди не знают, как отличить остеохондроз от метастазов. И только после того, как появляется слабость мышц конечностей, возникают парезы и параличи, врачи обнаруживают значительные изменения в позвонках и признаки сдавления спинного мозга.
Метастазы. Диагностика
В Юсуповской больнице врачи диагностируют метастатический рак, применяя современные методы исследования:
Лечение метастаз
При лечении метастазов сегодня применяются новейшие достижения молекулярной биологии. Созданы медикаменты, замедляющие рост и уничтожающие клетки метастаз. Врачи Юсуповской больницы применяют комплексное лечение, учитывающее общее состояние здоровья пациента, локализацию основной, вторичной опухоли и их активность метастазирования.
Онкологи Юсуповской больницы применяют индивидуальный подход в лечении пациентов: разрабатывают схему лечения, подбирают максимально подходящие препараты, в зависимости от стадии развития патологического процесса и места расположения злокачественных образований, а также степени поражения здоровых тканей и органов.
В Юсуповской больнице применяются новейшие методики лечения метастаз. Звоните по телефону или запишитесь на прием через форму обратной связи на сайте. Врач-координатор ответит на все ваши вопросы.
Метастазы — как выявить раньше вторичной опухоли
Метастазы — злокачественные клетки, отделившиеся от первичного новообразования и перенесенные с током крови или лимфы в другие участки тела. Зачастую метастазы в органах и тканях обнаруживаются на поздних стадиях онкопатологии. Именно поэтому очень важно вовремя понять, является ли обнаруженная у человека опухоль первичным очагом и распространяет ли он патологические клетки за свои пределы.
Метастазы — что это такое
О том, что такое метастазы при раке и насколько они опасны, знают не только врачи — для людей с онкопатологиями этот термин особенно пугающий. Появление метастазов значит, что раковые клетки оторвались и начали перемещаться из очага, возникшего первым. Результатом их распространения становится образование опухоли в других органах, тканях.
Распротраняются патологические клетки по сосудам с током крови (гематогенные) и лимфы (лимфогенные). Метастазы попадают в кровеносное и лимфатическое русло в случае травмирования сосудов, расположенных в непосредственной близости от первичной опухоли.
В крови и лимфе обнаруживаются циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК). Когда они прикрепляются к стенке сосуда или к органу, через который он проходит, метастазы выходят за пределы своего транспортного коридора и начинают активно делиться.
В случае, когда человек обладает крепким иммунитетом, метастазы не образуют новые опухоли. Намного опаснее ситуация, при которой иммунная защита организма ослаблена. Тогда появление аномальных клеток приводит к быстрому образованию и росту множественных очагов опухоли, которые нарушают структуру нормальных тканей, сдавливают жизненно важные органы, вызывают сильные боли и приводят к гибели человека.
Симптомы метастазов
В зависимости от того, в каком органе из-за распространения аномальных клеток сформировалась опухоль, возникают характерные симптомы. Например, метастазы в трубчатых костях, позвоночнике вызывают их хрупкость, возникают множественные переломы. Человек испытывает нестерпимые боли.
При появлении вторичных очагов опухоли в головном мозге возникают характерные симптомы:
Симптомы метастазов в легких (они возникают на фоне рака ЛОР-органов, молочной железы, прямой кишки и других органов):
Появление множественных вторичных очагов в печени сопровождается желтухой, сильной интоксикацией.
Стадии развития метастаз
Риск появления метастазов в других органах зависит от вида рака и стадии на которой выявлена первичная опухоль. Если первичное новообразование диагностировано рано, и пациент с ним получил лечение на первой стадии, то риск метастазирования сведен к минимуму.
Онкологи выделяют несколько стадий развития вторичных опухолевых очагов:
Скорость его развития и симптомы, которые испытывает больной человек, зависят от вида рака, его агрессивности, локализации вторичного новообразования.
Диагностика метастаз
Выявить метастазы удается с использованием различных диагностических методов. Наиболее эффективными для обследования больных с подозрением на метастазы являются:
Метод диагностики врачи определяют в индивидуальном порядке, ориентируясь на вид рака, предполагаемое место, где сформировалась вторичная опухоль (по симптомам) и особенностям крово- и лимфообращения в области первичного новообразования.
Диагностику с целью выявления метастазов проводят как до начала первого курса лечения, так и после удаления первичной раковой опухоли.
Лабораторные исследования также очень информативны, если нужно обнаружить вторичное новообразование и определить характер метастазов на ранних стадиях.
Один из наиболее эффективных методов — ранняя иммунологическая диагностика. Она позволяет выявить единичные циркулирующие опухолевые клетки или целые их конгломераты, вовремя начать лечение и не допустить усугубления патологического процесса.
Циркулирующие опухолевые клетки очень коварны — всего несколько их, попавших в кровоток, может перенестись в головной мозг, легкие, печень или другие органы. Там клетки могут пребывать в состоянии ожидания в течение долгих лет. В случае, если возникает достаточно сильный стимул, они начинают быстро размножаться и формируют опухоль.
ЦОК практически не реагируют на облучение и воздействие химиопрепаратами. Анализ крови на ЦОК позволяет выявить их во время лечения и по окончании полного курса. Те пациенты, у которых после терапии обнаруживаются ЦОК, причисляются к группе повышенного риска, у них могут появиться метастазы.
При каких видах рака выявляется ЦОК
Анализ крови на циркулирующие опухолевые клетки позволяет обнаружить их при большинстве раковых процессов, развивающихся из эпителиальных тканей и при меланоме. Максимально информативна диагностика по крови при новообразованиях молочной железы у женщин, предстательной — у мужчин, а также при раке прямой кишки.
Врачи делают вывод о наличии гематогенных или лимфогенных метастазов, если показатель ЦОК на 7,5 мл венозной крови превышает:
Более высокие показатели сопряжены с большой угрозой метастазирования и коротким периодом ремиссии.
Диагностика по методу ДОК
Чтобы вовремя выявить метастазы при меланоме, раке молочной железы важны и другие методы лабораторной диагностики. Так, единичные патологические клетки удается обнаружить в костном мозге при помощи анализа диссеминированных опухолевых клеток (ДОК). На основании этого исследования специалисты определяют реальную распространенность аномальных клеток и степень риска появления метастатических очагов.
Как проводится анализ на ЦОК и ДОК
Иммунологическое исследование клеток костного мозга (диссеминированые опухолевые клетки), 6 цветная проточная цитометрия;
Иммунологическое исследование опухолевых клеток периферической крови (циркулирующие опухолевые клетки), 6 цветная проточная цитометрия.
ЦОК и ДОК — диагностика относится к числу жидкостных исследований. Для выявления онкологических клеток по методике ЦОК у пациента берут порцию венозной крови, для ДОК проводится стернальная пункция (забор образца костного мозга, от 0,5 до 1 мл).
Полученный биоматериал инкубируют с добавлением специальных антител, а затем определяют количество и качество аномальных клеток, их жизнеспособность.
Диагностика по методу ЦОК и ДОК дает возможность:
Особенности лечения метастазов
Чтобы уничтожить метастазы, применяются хирургические и консервативные методы лечения.
Часто метастазы в лимфоузлах, отдельные очаги, расположенные в органах удаляют одновременно с основной опухолью. Проводится операция по удалению метастазов при помощи традиционных хирургических методов. С этой же целью применяется кибер-нож и протонно-лучевая терапия.
Чтобы остановить распространение новых очагов рака, после операции проводится курс, в котором сочетаются химио— и таргетная терапия, а также облучение.
Противоопухолевые препараты больному вводят внутривенно, в некоторых случаях применяется методика артериального введения лекарства максимально близко к пораженному органу. Комплексное лечение останавливает метастазирования и вызывает уменьшение опухоли.
Своевременно сделанные анализы позволяют выявить онкозаболевания на самых ранних этапах, провести лечение и минимизировать угрозу множественных метастазов при уже имеющихся онкообразованиях.
Пройти иммунологическую диагностику клеток костного мозга (ДОК) или исследование опухолевых клеток, циркулирующих в периферической крови (ЦОК) можно в лабораторном отделении нашего центра.
Филиалы и отделения где применяется инновационный метод диагностики метастазов
МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Метастазы причины, симптомы, методы лечения и профилактики
Метастазы – вторичные злокачественные новообразования различных тканей и органов, появляющиеся в результате распространения злокачественных клеток первичной опухоли. На ранних стадиях они не вызывают выраженных симптомов. В дальнейшем клиническая картина зависит от локализации метастазов. Чаще всего злокачественные опухоли метастазируют в печень, легкие и лимфоузлы. Реже они встречаются в центральной нервной системе, почках, надпочечниках, коже, селезенке и костях. Они нарушают работу внутренних органов, что приводит к летальному исходу.
Симптомы метастазов
Метастазы сопровождаются местными симптомами:
При вторичных очагах в головном мозге пациент жалуется на сильные головные боли, тошноту и рвоту, неврологические нарушения. При метастазах в спинном мозге больной ощущает болевой синдром, быстро устает при физических нагрузках, нарушается функционирование органов таза и прогрессируют расстройства движений. При метастазировании в легкие у пациента часто наблюдаются ОРВИ, грипп, воспаление легких или бронхит, сопровождающиеся одышкой и влажным кашлем.
Метастазы в печень характеризуются болью и тяжестью в правом подреберье, нарушением деятельности печени, увеличением ее в размерах. На поздних стадиях онкологического заболевания развивается желтуха, печеночная недостаточность и асцит.
Вторичные опухоли в костях провоцируют патологические переломы, сильные боли и высокий уровень кальция в плазме крови. Они могут привести к сдавлению спинного мозга, сосудистых и нервных стволов. При метастазах в брюшную полость развивается асцит.
Метастазы в коже могут иметь вид плотных одиночных или множественных узлов розового или синего оттенка.
Статью проверил
Дата публикации: 24 Марта 2021 года
Дата проверки: 24 Марта 2021 года
Дата обновления: 15 Декабря 2021 года
Содержание статьи
Причины
Врачи выделяют 3 основные пути метастазирования:
У пациентов с раком, которые прошли противоонкологическое лечение, невозможно точно определить, будет ли в дальнейшем распространение метастаз или нет, поэтому им следует каждые 3 месяца проходить осмотр в течение двух лет.
Возраст онкобольных влияет на количество рецидивов, у молодых пациентов метастазы отличаются быстрым развитием и тяжелым течением, чем у пожилых людей.
Наиболее распространенным раковым поражением у мужчин считается злокачественная опухоль в тканях простаты. Она вызывает затруднение с опорожнением мочевого пузыря и эректильную дисфункцию, метастазы могут возникать кости таза и пояснично-крестцовом отделе позвоночника.
Диагностика
Для выявления метастазов врач назначает расширенное обследование. В него входит общий и биохимический анализ крови, анализ крови на онкомаркеры, рентгенологическое исследование грудной клетки, УЗИ органов малого таза и брюшной полости, компьютерную томографию и МРТ спинного или головного мозга, сцинтиграфию костей скелета и другие. Подтвердить наличие метастазов можно при помощи цитологического или гистологического исследования пораженной ткани.
Для диагностики метастазов в сети клиник ЦМРТ применяют разные методы исследований:
МРТ (магнитно-резонансная томография)
УЗИ (ультразвуковое исследование)
Дуплексное сканирование
Компьютерная топография позвоночника Diers
Компьютерная электроэнцефалография
Чек-ап (комплексное обследование организма)
К какому врачу обратиться
При первых проявлениях симптоматики обратитесь к онкологу — он специализируется на злокачественных новообразованиях. Врач осмотрит и опросит вас, определит локализацию метастаз и назначит эффективное лечение.
Лечение метастазов
Схема лечения зависит от вида рака и состояния первичного новообразования, общего состояния пациента, количества, размеров и локализации метастазов. К эффективным методам терапии относятся:
При метастазировании лимфатических узлов могут проводить лимфаденэктомию и удаление первичной опухоли. При контролируемых первичных новообразованиях и одиночных метастазах иногда показано радикальное иссечение вторичных очагов.
Для уменьшения опухолевого процесса врач назначает витаминные комплексы. Также они поддерживают защитные свойства организма и продляют срок жизни.
Замедлить патологические процессы в костях помогают бисфосфонаты. Эти препараты купируют болевые ощущения, снижают вероятность переломов и регулируют обменные процессы.
Для разрушения раковых клеток показана лучевая терапия. Среднее количество процедур – не менее 10. Прогноз благоприятный только в том случае, если повторение рецидивов вторичных очагов отсутствует.
Прогноз при метастазах зависит от степени запущенности патологии, локализации и стадии первичного новообразования, состояния иммунитета пациента, степени истощения, уровня повреждения других органов и прочего. При метастазировании печени средняя продолжительность жизни составляет 6 месяцев, при поражении головного мозга – несколько недель, при вторичных очагах в почках – 1-3 года, при метастазах в кости – от нескольких месяцев до нескольких лет.
Осложнения
При метастазах в позвоночнике повышается риск возникновения компрессионного синдрома. Он может спровоцировать парезы и параличи. Пациент утрачивает возможность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Также на фоне заболевания возникают другие соматические патологии, приводящие к летальному исходу.
Если у пациента запущенный рак простаты и яичников, то его частым осложнением считается метастазирование в тазовые кости и тазобедренные суставы. При множественных вторичных очагах костная ткань нарушается, что приводит к обездвиживанию онкобольного.
Рак молочной железы нередко сопровождается метастазированием в нижние конечности, череп и различные элементы позвоночника. Продолжительность жизни пациентки в таком случае сокращается до нескольких месяцев. Она постоянно ощущает болевой синдром и теряет вес из-за отсутствия аппетита.
Профилактика
Для предотвращения онкологических заболеваний и метастазов следует придерживаться таких рекомендаций:
Статью проверил
Размещенные на сайте материалы написаны авторами с медицинским образованием и специалистами компании ЦМРТ
Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?
Метастазы в цельном мозге мыши, обработанном по специальной методике. Красный — MDA-231-D клетки, экспрессирующие mCherry; зеленый — сосуды, помеченные антителами к α-SMA, альфа-актинам гладких мышц [1].
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Когда в организме случилось несчастье, и из 100 триллионов нормальных клеток хоть одна переродилась в раковую и не была уничтожена, срабатывает спусковой крючок, и запускается рост опухоли. Постепенно она приспосабливает к себе окружающие клетки, а также оказывает значительное влияние на весь организм. С развитием заболевания некоторые раковые клетки покидают опухоль и формируют метастазы — вторичные очаги опухолевого роста. Зачастую своевременное удаление первичной опухоли и послеоперационная терапия не способны вызвать ремиссию. Оказывается, что первичная опухоль способна «обучать» микроокружение в очагах развития будущих метастазов уже на ранних этапах своего роста. Кроме того, метастазные раковые клетки перепрограммируют экспрессию своих генов так, чтобы лучше прижиться в новом месте обитания. Знание того, как предотвратить эти процессы, а не только рост первичной опухоли, поможет спасти до 90% людей, умирающих от основных видов рака.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Революция в понимании природы метастазирования
Усилия многих онкологов на протяжении последних десятилетий были направлены на установление деталей возникновения и развития рака — механизмов зарождения опухоли и регуляции ее активного роста, формирования благоприятного микроокружения из клеток стромы [2]. Эти знания несомненно привели к разработке новых подходов в терапии онкозаболеваний. Со временем стало понятно, что основная угроза рака заключена в способности к распространению по организму. Так, некоторые раковые клетки первичной опухоли (то есть развившейся изначально) отделяются от нее за счет эпителиально-мезенхимального перехода или других механизмов [3] и, попадая в кровоток или лимфоток, по маленьким капиллярам путешествуют в главные магистрали сосудистой системы. Они покидают ее за счет задержки в узких капиллярах органов, адгезии к их эндотелиальной стенке и выхода из просвета сосуда в строму органа (рис. 1). Лишь небольшой процент раковых клеток, покинувших первичную опухоль, преуспевает в этом процессе и выживает в новой среде. Эти клетки формируют будущие очаги роста опухоли в новых органах — метастазы.
Рисунок 1. Метастазирование и пути рассеивания раковых клеток.
Процесс рассеивания раковых клеток по организму, названный метастазированием (от древнегреч. «менять, переносить»: meta — «через» + histanai — «устанавливать»), впервые описал еще в 1889 году Стивен Педжет [4], но механизм его развития оставался загадкой для ученого сообщества долгое время (рис. 2).
Рисунок 2. Основоположники учений о метастазировании: английский хирург Стивен Педжет (слева) и американский патолог Джеймс Юинг (справа).
Педжет провел аналогию такого распространения раковых клеток с прорастанием семян. Они тоже выживают и делятся на плодотворной «почве» — в подходящем микроокружении. В те времена невозможно было найти этому экспериментального подтверждения, и долго преобладала совсем иная теория — Джеймса Юинга (рис. 2). Он утверждал, что основную роль в распределении метастазов по организму играет динамика кровотока и устройство сосудистой системы.
Наконец в 1970-е годы в ходе нескольких экспериментов по инъекции радиоактивно меченных раковых клеток мышам Исаак Фидлер смог доказать, что результат метастазирования также зависит от природы раковых клеток. В этом случае клетки меланомы развивали метастазы только в легких, но не в печени, в сосудах которой они также задерживались, но позже не выживали [5].
Позднее было установлено еще больше фактов, подтверждающих, что раковые клетки разной природы метастазируют преимущественно в определенные органы и иногда даже в заданной последовательности. Например, клетки рака молочной железы — сначала в кости, печень, лимфатические узлы, легкие, а потом уже в мозг; клетки рака желудочно-кишечного тракта и яичников — в печень и легкие; рака простаты — в основном, в кости (рис. 1). Явление специфичного распределения метастазов по организму назвали органотропией метастазирования. Чаще всего метастазы встречаются в легких, печени и костях.
Несмотря на активные исследования, в онкологии все еще остается много вопросов без ответа. Отличаются ли метастазные раковые клетки от других клеток первичной опухоли? Что лежит в основе органотропии? Как метастазам удается выжить после удаления первичной опухоли и проведенной химиотерапии?
Генетическая и эпигенетическая гетерогенность при метастазировании
Генетическая информация лежит в основе программирования поведения клетки. Перерождение нормальных клеток организма в раковые (злокачественная трансформация) обусловлено мутациями в генах-драйверах, которые приводят к неконтролируемому клеточному делению. Помимо таких выгодных для опухолевых клеток мутаций, также происходят мутации в генах-пассажирах, то есть тех, что изначально не имеют влияния на рост опухоли. С каждым поколением, новым клоном внутри опухоли, накапливаются эти генетические изменения, и некоторые клоны преуспевают больше остальных, что стало основой для формирования представления об эволюции внутри опухоли. Одна из предложенных гипотез, почему некоторые клетки опухоли приобретают способность к метастазированию, основана на схожем со злокачественной трансформацией принципе. По всей видимости, у них тоже накапливаются мутации в генах-драйверах, которые запускают этот процесс. Однако экспериментального подтверждения она так и не нашла, ученые сходятся во мнении, что большинство клеток первичной опухоли способны метастазировать. А вот что происходит позже с геномами метастазных клеток?
В результате сравнения геномов клеток первичных опухолей молочных желез и их локальных (в ближайших лимфатических узлах) и отдаленных метастазов (в печени, легких, дальних лимфатических узлах) было установлено, что геномы метастазов продолжают эволюционировать в своих очагах роста независимо от первичной опухоли [6]. Интересно, что паттерн мутаций схож между метастазами в одном органе, но различен между метастазами в разных органах. Это означает, что раковые клетки на самом глубоком уровне адаптируются к новому микроокружению в зависимости от занятой ими ниши. Изучение генетических изменений при метастазировании рака поджелудочной железы выявило наличие разных субклонов (новых поколений клона), которые формируют метастазы. Однако различия между ними оказались не больше, чем между двумя случайно взятыми клетками одного организма [7].
Интересно, что обнаружили как минимум один ген, FBXW7, мутации в котором противодействуют метастазированию [8]. Происходит это за счет усиления провоспалительной реакции, пролиферации и активности T-лимфоцитов, которые стимулируют формирование адаптивного иммунитета к опухолевым клеткам. Таким образом, мутации в гене FBXW7 противодействуют опухолевой иммунносупрессии. Ее проявления, такие как уменьшение количества лимфатических сосудов и эффекторных T-лимфоцитов в первичной опухоли, связаны с лицензированием метастазирования [8].
Следующую ступень в регуляции экспрессии генов после непосредственных изменений в ДНК (мутаций, вариаций числа копий и т.д.) занимают эпигенетические изменения (метилирование гистонов, ДНК и др.) (рис. 3). По своей природе они более пластичны, более переменчивы по сравнению с генетическими изменениями и подвластны влиянию клеточной сигнализации, которая подстраивается под воздействие внешних факторов. Оказалось, что эпигенетический код значительно отличается в клетках метастазов по сравнению с первичной опухолью. При раке поджелудочной железы потеря большого количества меток неактивного хроматина (гетерохроматина) — метилирования гистонов (H3K9, H4K20) — и ослабление метилирования ДНК связаны с метастазированием. Эти модификации в раковых клетках переводят участки гетерохроматина в активное состояние, доступное для транскрипционных факторов, и в результате усиливают экспрессию генов онкогенеза, таких как регуляторы мезенхимального фенотипа, KRAS-сигнализации и метаболизма [9].
Рисунок 3. Злокачественная трансформация и прогрессирование рака в перспективе генетических и эпигенетических изменений. Нормальные клетки ткани имеют предсказуемое поведение — темпы пролиферации, срок жизни, характер взаимодействия с другими клетками. При злокачественной трансформации накапливаются мутации, и постепенно опухоль становится генетически гетерогенной (состоит из нескольких клонов, поколений раковых клеток). Химиотерапия уничтожает некоторые клоны, тогда как другие, с выгодными в новых условиях мутациями, выживают и создают новых клонов. Их поведение уже непредсказуемо, так как генетические и эпигенетические изменения этих раковых клеток привели к приобретению ими новых свойств.
Метаболическая пластичность при метастазировании
Эпигенетическая регуляция является одним из важнейших механизмов программирования клеточного метаболизма. С ростом опухоли внутри нее образуются области с недостаточным снабжением кислородом (гипоксией), так как до них не доходят кровеносные сосуды. Это вызывает в раковых клетках активацию гена фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1α). Происходит это за счет эпигенетического освобождения, деметилирования промотора гена, который становится доступным для транскрипционных факторов. Усиленное образование и активность белка HIF-1α, в свою очередь, регулирует экспрессию генов множества метаболических ферментов и транспортеров, что приводит к комплексным изменениям метаболизма раковых клеток и поддерживает их потребности.
Клеточный метаболизм разделен на процессы расщепления с выделением энергии (катаболизм) и образования соединений с использованием энергии (анаболизм). Энергетический обмен клетки протекает за счет этапов клеточного дыхания — гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования. Раковые клетки по-своему приспосабливаются к сохранению продуктивности энергетического обмена в условиях недостатка кислорода. В первичной опухоли они, в основном, используют анаэробный гликолиз, а не окислительное фосфорилирование, как в нормальных клетках. Это усиленное поглощение глюкозы с преобразованием до лактата, выделяемого раковыми клетками, названо эффектом Варбурга. Он позволяет им выжить при гипоксии и активно пролиферировать за счет использования промежуточных соединений для биосинтеза и выделения энергии [10].
Преимущественный способ генерирования энергии у метастазов, однако, до сих пор мало изучен. Используя клетки рака молочной железы, обладающие широкой или специфической органотропией при метастазировании, ученые обнаружили различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов. Раковые клетки, колонизировавшие кости и легкие, активировали использование окислительного фосфорилирования, колонизировавшие печень — гликолиз. Когда раковые клетки колонизировали все вышеперечисленные очаги, они активировали сразу оба метаболических пути (рис. 4) [11]. Похоже, что такая пластичность помогает раковым клеткам освоить новые ниши для колонизации. Например, в печени гликолитический фенотип поддерживается при росте метастазов за счет активности упомянутого ранее фактора HIF-1α, а также повышенной экспрессии белка PDK1. Это фермент, который ингибирует формирование соединения ацетил-КоА. И так как его поток на развилке с гликолитическим путем в цикл трикарбоновых кислот уменьшается, усиливается образование конечного продукта гликолиза — лактата [12].
Рисунок 4. Различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов в разных органах. Условные обозначения: ОФ — окислительное фосфорилирование; HIF-1α — индуцируемый гипоксией фактор 1; PDK1 — пируватдегидрогеназный комплекс 1.
Почему же для метастазов в одном органе выгоднее использовать преимущественно один вид метаболизма, чем другой? Ответ на этот вопрос и роль различных факторов в регуляции метаболической пластичности раковых клеток еще только предстоит узнать.
Понятие о преметастазных нишах
И все же метастазные раковые клетки не могут в одиночку справиться со столь непростой задачей — освоением совершенно незнакомого места обитания. Эксперименты группы Дэвида Лидена в 2005 году впервые показали, что первичная опухоль за счет продуцируемых факторов стимулирует формирование так называемых преметастазных ниш в различных органах. Ученые показали, что раковые клетки первичной опухоли за счет стимулирования рецептора фактора роста сосудов (VEGFR-1) на миелоидных клетках-предшественниках активируют их распространение из костного мозга в известные очаги развития метастазов [13]. Кроме того, в этих очагах запускается избыточная экспрессия фибробластами одного из компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) — фибронектина. Миелоидные клетки-предшественники, имея рецепторы клеточной адгезии (интегрины) к этому белку, активно «ловятся на удочку» и заселяют преметастазные ниши. Они секретируют воспалительные цитокины, факторы роста и проангиогенные факторы, стимулирующие формирование сосудов. Это способствует ремоделированию стромы и колонизации ее метастазами (рис. 5) [13].
Рисунок 5. Стадии развития метастазов. Прайминг, или обучение, будущего вторичного очага роста первичной опухолью; лицензирование — иммуносупрессия первичной опухоли, создание благоприятного микроокружения в преметастазных нишах; инициирование — начало метастазирования и освоения преметастазной ниши; прогрессирование — рост метастазов во вторичном очаге.
Таким образом, в текущем представлении формирование метастазов происходит в несколько стадий. Начиная с раннего роста первичной опухоли происходит прайминг — обучение будущих ниш развития метастазов с помощью выделения различных факторов раковыми клетками, привлечения клеток из костного мозга. Затем клетки стромы первичной опухоли и преметастазных ниш (фибробласты, клетки миелоидного ряда, T-лимфоциты) формируют благоприятное микроокружение, лицензируя дальнейшее расселение метастазов. Фаза инициирования метастазирования заключается в росте сосудов, ангиогенезе, по которым метастазные клетки покидают первичную опухоль и приходят в преметастазные ниши. Прогрессирование — это финальный этап перехода микрометастазов в макрометастазы — вторичные сформированные опухоли. Он может занять от нескольких месяцев до нескольких лет (рис. 5).
Гетерогенность в механизмах формирования преметастазных ниш
Хотя для большинства органов характерна эта общая схема, существуют некоторые особенности в зависимости от места (органа) формирования ниши. Например, преметастазная ниша в печени и легких также формируется за счет привлечения нейтрофилов. Известно, что они могут помогать метастазирующим клеткам при интеграции в новую нишу за счет секретирования протеаз, цитокинов и непосредственного контакта с раковыми клетками при выходе из капилляров. Другой пример — клетки рака поджелудочной железы. Они выделяют экзосомы — липидные везикулы, которые переносят макрофаг-ингибирующий фактор (MIF). Их поглощают клетки Купфера в печени, и это запускает цепочку обучения ниши. Клетки Купфера синтезируют трансформирующий фактор роста β (TGF-β), клетки Ито активируются им и запускают перестраивание ВКМ, затем привлекая к нему макрофагов [15]. Их роль в микроокружении опухоли подробнее рассмотрена в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [16].
Метастазы в костях — одни из самых коварных, и их преметастазная ниша по-своему особенна. Например, оказалось, что при раке молочной железы только раковые клетки без рецепторов к эстрогену метастазируют в кости. Такие клетки первичной опухоли активно выделяют фермент лизилоксидазу. В костях он вызывает образование взрослых остеокластов и за счет этого стимулирует резорбцию кости. [17]. Именно эти «емкости» внутри кости метастазы занимают позднее. Другая и, пожалуй, основная функция лизилоксидазы — формирование поперечных связей между коллагеновыми волокнами ВКМ — также связана с образованием преметастазных ниш, но в легких. Преобразование коллагеновых волокон привлекает миелоидные клетки, а те позднее разрушают коллагеновые сети и дают путь раковым клеткам при заселении ткани легкого [18].
При некоторых типах рака, таких как меланома, для успешного метастазирования в лимфатические узлы и органы необходимо формирование новых лимфатических сосудов в их преметастазной нише. Недавно ученые установили, что такой лимфангиогенез начинается на ранних стадиях роста первичной опухоли, и медиатором его запуска является фактор роста мидкин, секретируемый клетками меланомы в составе экзосом или в свободном виде [19].
Безусловно, механизмы формирования преметастазных ниш в комплексе позволяют лучше понять развитие рака и не перестают удивлять своей сложностью.
Причины органотропии
Описанные различия в специфичных механизмах формирования ниш могут служить одним из объяснений органотропному метастазированию, но как раковые клетки, которые могут метастазировать сразу в несколько органов, выбирают только один из них?
Ключевой механизм, известный на данный момент, основан на обучении будущих очагов рассеивания метастазов с помощью специфичных к ним экзосом. Эти везикулы, ранее описанные в статье «Экзосома — механизм координации и взаимопомощи клеток организма» [20], представляют собой структуры с рецепторами на своей поверхности и генетическим и секретируемым материалом внутри. Ученые провели интересный эксперимент — выделили экзосомы от раковых клеток разного происхождения (рака груди, поджелудочной железы и пр.) и, внедрив их в кровоток мышей с отличным типом опухоли, показали, что с их помощью возможно перепрограммировать распределение метастазов по органам. Это обусловлено тем, что экзосомы разных типов рака преимущественно содержат на своей поверхности основные рецепторы адгезии, интегрины, специфичные к определенному белку ВКМ (к ламинину — α6β4 и α6β1; к фибронектину — αvβ5 и т.д.).
Именно они адресуют доставку экзосом в определенный орган, который преимущественно имеет этот специфический ВКМ-белок в составе стромы. Сливаясь с мембранами клеток стромы того или иного органа, экзосомы доставляют содержимое и запускают свою программу: в фибробластах легких — через экспрессию одних генов S100, в клетках Купфера в печени — через экспрессию других. Активность этих генов стимулирует клеточную сигнализацию и воспалительные реакции, которые занимаются обучением преметастазной ниши (рис. 6) [21].
Рисунок 6. Регуляция органотропного метастазирования с помощью прайминга преметастазной ниши экзосомами со специфическими рецепторами интегринами. Условные обозначения: α6β4 и α6β1 — гетеродимеры интегринового рецептора; Src/pSrc — пропорция неактивной/активной форм киназы.
Перспективы в терапии метастазирования
Подведем итог: описанные здесь механизмы, очевидно, усложняют картину течения онкозаболеваний и развития тактик их лечения. Важно подчеркнуть, что гетерогенность первичной опухоли и метастазов по ряду рассмотренных здесь признаков (генетическая, метаболическая, нишевая) дает понимание того, что следует использовать комбинированное и таргетное лечение на разных стадиях течения болезни. Как подтверждение тому — результаты одного из последних исследований, проведенных на материалах пациента с рецидивами между курсами длительной иммунотерапии. Сравнение популяций T-лимфоцитов из микроокружения разных метастазов показало, что они гетерогенны [22] и, следовательно, первичная, вторичные и т.д. опухоли по-разному отвечали на лечение.
Мы также знаем, что после химиотерапии зачастую выживают субклоны раковых клеток с полезными в новой среде мутациями. Под стрессом воздействия цитостатиков субклоны раковых клеток активируют секрецию факторов роста и запускают клеточную сигнализацию, препятствующую гибели (рис. 7). Кроме того, их выживанию помогает поддержка клеток стромы, заодно изменяющих свое поведение на «оборонительное» под эффектом терапии.
Рисунок 7. Реакция метастазов на терапию, образование резистентности и развитие рецидива. Условные обозначения: ИФР1 — инсулиноподобный фактор роста; ЭФР — эпидермальный фактор роста; ГФР — фактор роста гепатоцитов; ПГЕ2 — простагландин 2; ВКМ — внеклеточный матрикс.
Обнаружение преметастазных ниш и понимание их устройства предложили по-новому взглянуть на развитие подходов в терапии. Если бы стало возможным предотвратить формирование преметастазных ниш, то с большой вероятностью было бы остановлено метастазирование, а значит, и возможность ремиссии. Будем и дальше следить за прорывами в этой области.